{[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью, и способ их получения

Описываются {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды общей формулы:

где:

R' - алифатический ненасыщенный углеводородный радикал С17; a+c+e=49; b+d+f=9;

R' - алифатический ненасыщенный углеводородный радикал С17; a+c+e=55; b+d+f=10;

a+c+e=49; b+d+f=9;

a+c+e=55; b+d+f=10;

R' - алифатический ненасыщенный углеводородный радикал С17; а+с+е=49; b+d+f=0;

R'-алифатический ненасыщенный углеводородный радикал C17; a+c+e=55; b+d+f=0;

при: X+ =Y+=RNH2 +-; R - алифатический ненасыщенный углеводородный радикал C10-16; a+c+e=49; b+d+f=9;

при: X+=Y+=RNH2 +-; R - алифатический углеводородный радикал С 10-16; a+c+e=55; b+d+f=10.

Описывается также способ получения вышеуказанных соединений, которые обладают бактерицидной и фунгицидной активностью и могут быть использованы для борьбы с бактериальными и грибковыми поражениями в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу неизвестных ранее {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью, которые могут быть использованы для борьбы с бактериальными и грибковыми поражениями в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве.

Особенностью предлагаемого ряда соединений является одновременное наличие в их структуре {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантилового]} фрагмента, формулы:

а также сложноэфирных и полиоксиалкиленовых группировок.

Известны четвертичные аммониевые соединения, содержащие сложноэфирные группировки и представляющие собой N,N-диметил-N-алкил-N-[этилоксикарбонилметил]аммоний хлориды, формулы:

[Shelton R.S., Van Campen M.J. et al. Quaternary Ammonium Salts as Germicides. II Acetoxy at Carbethoxy Derivates of Aliphatic Quaternary Ammonium Salts // j. Chem. Soc., 1946, v.68, №5, p.755-757].

Известны также четвертичные аммониевые соединения, включающие в структуру один или несколько полиоксиэтильных фрагментов. Такими, например, являются четвертичные аммониевые соединения с тремя полиоксиэтильными фрагментами, имеющие общую формулу:

[Плетнев М.Ю. Косметико-гигиенические моющие средства. - М.: Химия, 1990, 272 с.; Kroke H. // Cosmet. Perfum. 1975. V.90. №11. Р.31-34.]

Наиболее близкими по структуре к предлагаемым соединениям, содержащим одновременно сложноэфирные группировки и полиоксиэтиленовые фрагменты, являются N-[изононилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]аммоний хлориды, общей формулы:

где:

R1=R2=СН 3; алкил фракции C7-C9;

R 3=алкил фракции C7-C9, алкил фракции С10-C16, алкил фракции C15-C 18;

n=3, 10.

[Пат. 1531416 РФ. МПК С 07 С 87/30. Опубл. 1995.04.10. Фахретдинов П.С., Романов Г.В. и др. Способ получения ингибиторов коррозии углеродистых сталей в минерализованных сероводородсодержащих водных средах, проявляющих фунгистатическое, бактериостатическое и дезинфицирующее действие].

Технический результат настоящего изобретения - синтез новых {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью, и способ их получения.

Предлагаются {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонил-оксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды, содержащие одновременно сложноэфирные, полиоксиалкиленовые группировки и 1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантиловый фрагмент, общей формулы:

где:

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 9;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 10;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 9;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 10;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 0;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 0;

при: Х+=Y+=RNH2 +-;

R = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 9;

при: Х+=Y+=RNH2 +-;

R = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 10.

Заявляемые {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонил-оксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды являются новыми, не известными ранее соединениями, обладающими бактерицидной и фунгицидной активностью.

Известен способ получения четвертичных аммониевых соединений, содержащих сложноэфирные и полиоксиэтиленовые группировки, например N-[изононилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]аммоний хлоридов, общей формулы:

где:

R1=R2=СН 3, алкил фракции С7-С9;

R 3 = алкил фракции C7-C9, алкил фракции С10-C16, алкил фракции C15-C 18;

n=3, 10;

путем взаимодействия монохлоруксусной кислоты со спиртовой компонентой, которой являются изононилфеноксиполиэтиленгликоли, общей формулы:

где: n=3, 10;

и последующей обработкой аминами, общей формулы:

где:

R1=R2=СН 3, алкил фракции C7-C9;

R 3 = алкил фракции C7-C9, алкил фракции С10-C16, алкил фракции C15-C 18;

[Патент 1531416 РФ. МПК С 07 С 87/30. Опубл. 1995.04.10.] (Прототип)

Для заявляемых нами {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов предлагается способ их получения путем взаимодействия 1,2,3-трис[гидроксиполи(алкиленокси)]пропанов, формулы:

где:

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49-55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 9-10,

с монохлоруксусной кислотой в присутствии кислотного катализатора, в среде кипящего растворителя, с азеотропным удалением образующейся воды и с последующей обработкой при нагревании в среде полярных растворителей полученного продукта реакции аминосоединениями, выбранными из ряда:

первичных аминов, формулы:

RNH 2,

где: R - алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

пиридинов, формулы:

алкилимидазолинов, формулы:

где:

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

и/или 1,3,5,7-тетраазаадамантаном, формулы:

в молярных соотношениях реагентов - гидроксильное производное пропана: монохлоруксусная кислота : аминосоединение : тетраазаадамантан = 1,0:3,0-3,2:0-2,1:1,0-2,1 соответственно.

По предлагаемому способу в качестве кислотного катализатора используют Н+-форму катионообменной смолы КУ-2-8, которая представляет собой твердые, ограниченно набухающие высокомолекулярные полисульфокислоты сополимера стирола с дивинилбензолом, общей формулы:

и выпускается в различных модификациях, отличающихся количеством дивинилбензола в сополимере. Например, марки катионита КУ-2-8 и КУ-2-10 содержат 8% и 10% дивинилбензола соответственно. [Салдадзе К.М., Пашков А.Б., Титов B.C. Ионообменные высокомолекулярные соединения. Под ред. Салдадзе К.М. Москва: Гос. научн.-техн. изд. хим. лит., 1960, с.112-114]. Катионобменная смола КУ-2-8 выпускается по ГОСТ 20298-74.

В качестве органического растворителя для реакции взаимодействия гидроксильного производного пропана с монохлоруксусной кислотой используют ароматический углеводородный растворитель, например толуол, ксилол, нефрас А-120/200.

Под условным обозначением Нефрас А-120/200 нефтехимической промышленностью выпускается сольвент нефтяной тяжелый по ТУ 38-101809-90, получаемый из продуктов каталитического риформинга и содержащий смесь ароматических углеводородов C8-C9 (ксилолы, пропилбензолы, метилэтилбензолы, мезитилен, псевдокумол и др.)

Предлагаемый способ получения новых, не известных ранее {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов имеет некоторое сходство со способом получения других рядов четвертичных аммониевых соединений, например N-[изононил-феноксиполи(этиленокси)карбонилметил]аммоний хлоридов [Пат. 1531416 РФ. Опубл. 1995.04.10.] Но и различия этих двух способов являются существенными. В известном способе в качестве спиртовой компоненты используют изононилфеноксиполиэтиленгликоли, общей формулы:

а в качестве аминосоединений - длинноцепочечные алифатические третичные амины типа N,N,N-триалкиламинов фракции C7-С9, N,N-диметил-N-алкиламинов фракции С10-C16 или фракции C15-C 18.

В предлагаемом способе в качестве спиртовой компоненты используют 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)]пропаны, общей формулы:

где:

а+с+е = общая степень оксипропилирования, равная 49-55;

b+d+f = общая степень оксиэтилирования, равная 9-10;

а обработку продукта реакции гидроксильного производного пропана с монохлоруксусной кислотой ведут аминосоединениями, выбранными из ряда первичных аминов, формулы:

RNH2 ,

где: R - алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

пиридинов, формулы:

алкилимидазолинов, формулы:

где:

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

и/или 1,3,5,7-тетраазаадамантаном, формулы:

В предлагаемом способе используются молярные соотношения - реагентов - гидроксильное производное пропана : монохлоруксусная кислота : аминосоединение : тетраазаадамантан = 1,0:3,0-3,2:0-2,1:1,0-2,1 соответственно.

В связи с вышеизложенным можно сделать заключение, что предлагаемый способ получения {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов существенно отличается от существующих способов получения известных рядов четвертичных аммониевых соединений.

Предлагаемый способ позволяет получить {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью.

Таким образом, заявляемые {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды являются новыми, и способ их получения является новым.

Приводим конкретные примеры выполнения изобретения.

Пример 1

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис{2 |-(гексадеценил)мидазолинио]}метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9.

Смесь 50,0 (1,5·10 -2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)поли(2 |-метилэтиленокси)]пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9; 4,3 г (4,5·10-2 г-моля) монохлоруксусной кислоты и 100 мл толуола, 1,5 г H+-формы катионообменной кислоты КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора) кипятят с ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником до полного прекращения выделения воды и снижения кислотного числа реакционной массы до величин, меньших или равных 2 мг КОН/г. Величины кислотного числа в пробах определяют титрованием спиртовым раствором КОН. Время реакции 14 часов. Отфильтровывают реакционную массу от катализатора и в вакууме удаляют органический растворитель (толуол) и не вступившую в реакцию монохлоруксусную кислоту.

Полученный продукт реакции смешивают с 8,8 г (3,0·10-2 г-моля) (2-гексадеценил)имидазолина и 2,1 г (1,5·10-2 г-моля) 1,3,5,7 - тетраазаадамантана в 70 мл изопропанола и 5 мл воды и нагревают при перемешивании и температуре 60-85°С в течение 10 часов. Контроль реакции ведут титрометрически, определяя содержание свободных аминов потенциометрическим титрованием спиртовым раствором соляной кислоты. Реакцию прекращают при остаточном содержании свободных аминов менее 0,2%. Растворитель удаляют в вакууме. Выход 63,6 г (99,0% от теор.) вязкой жидкости светло-желтого цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1753 см-1; (C-О)ацикл=1109 см-1; (C-О)ацетатн=1263 см-1.

Пример 2

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис{2 |-(гексадеценил)имидазолинио]}метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси) пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10.

Получен аналогично примеру 1 из 75.0 г (2.0·10-2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)] пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10; 6.1 г (6.4·10-2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 150 мл ксилола; 3.8 г H +-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 4 мл воды; этанола 100 мл; 3.1 г (2.2·10 -2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 12.4 г (4.2·10 -2 г-моля) (2-гексадеценил)имидазолина. Выход 93.5 г (99.5% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1754 см-1; (C-О)ацикл=1109 см-1; (C-О)ацетатн=1263 см-1.

Пример 3

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис[(пиридинио)метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)]пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9.

Получен аналогично примеру 1 из 65.0 г (2.0·10-2 г-моля) 1,2,3-трис [гидроксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)]пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9; 5.5 г (5.9·10-2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 130 мл ксилола; 2.0 г Н+-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 6 мл воды; 90 мл изопропанола; 2.7 г (2.0·10-2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 3.0 г (3.9·10-2 г-моля) пиридина. Выход 74.7 г (99.8% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1754 см-1; (C-О)ацикл=1110 см-1; (C-О)ацетатн=1260 см-1.

Пример 4

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис[(пиридинио)метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)]пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10.

Получен аналогично примеру 1 из 68.0 г (1.8·10-2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)] пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10; 5.5 г (5.8·10 -2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 136 мл ксилола; 3.4 г H+-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 4 мл воды; 92 мл изопропанола; 2.8 г (2.0·10-2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 3.0 г (3.8·10-2 г-моля) пиридина. Выход 77.2 г (99.6% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1755 см-1; (C-О)ацикл=1108 см-1; (C-О)ацетатн=1262 см-1.

Пример 5

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(2-метилэтиленокси)}-бис{[2'-(гексадеценил)имидазолинио]}метилкарбонилоксиполи(2-метилэтиленокси)пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 49.

Получен аналогично примеру 1 из 72.0 г (2.5·10-2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)]пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 49; 7.0 г (7.4·10 -2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 150 мл ксилола; 2.2 г Н+-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 7 мл воды; 100 мл изопропанола; 3.4 г (2.5·10-2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 14.4 г (4.9·10-2 г-моля) (2-гексадеценил)имидазолина. Выход 95.5 г (99.7% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1754 см-1; (C-О)ацикл=1108 см-1; (C-О)ацетатн=1264 см-1.

Пример 6

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(2-метилэтиленокси)}-бис{[2'-(гексадеценил)имидазолинио]}метилкарбонилоксиполи(2-метилэтиленокси)пропан трихлорид с общей степенью оксипропилирования, равной 55.

Получен аналогично примеру 1 из 74.0 г (2.3·10-2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)]пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 55; 6.8 г (7.2·10 -2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 150 мл ксилола; 3.7 г Н+-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 4 мл воды; 100 мл изопропанола; 3.5 г (2.5·10-2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 13.9 г (4.7·10-2 г-моля) (2-гексадеценил)имидазолина. Выход 95.6 г (99.4% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1754 см-1; (C-О)ацикл=1110 см-1; (C-О)ацетатн=1261 см-1.

Пример 7

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис[(алкиламмонио)метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)]пропан трихлориды фракции С10-C16 с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9.

Получен аналогично примеру 1 из 73.0 г (2.2·10 -2 г-моля) 1,2,3-трис[гидроксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)] пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 49, и общей степенью оксиэтилирования, равной 9; 6.2 г (6.6·10-2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 150 мл ксилола; 2.2 г Н +-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 6,6 мл воды; 99 мл изопропанола; 3.1 г (2.2·10 -2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 8.7 г (4.4·10 -2 г-моля) алкиламинов фракции C10-C16 . Выход 89.8 г (99.9% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1752 см-1; (C-О)ацикл=1110 см-1; (C-О)ацетатн=1261 см-1.

Пример 8

{[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)}-бис[(алкиламмонио)метилкарбонилоксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)]пропан трихлориды фракции С10-С16 с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10.

Получен аналогично примеру 1 из 76.0 г (2.0·10 -2 г-моля) 1,2,3-трис [гидроксиполи(этиленокси)поли(2-метилэтиленокси)] пропана с общей степенью оксипропилирования, равной 55, и общей степенью оксиэтилирования, равной 10; 6.2 г (6.5·10 -2 г-моля) монохлоруксусной кислоты; 152 мл ксилола; 3.8 г Н+-формы катионообменной смолы КУ-2-8 (в качестве кислотного катализатора); 4 мл воды; 100 мл изопропанола; 3.1 г (2.2·10-2 г-моля) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и 6.2 г (3,5·10-2 г-моля) пиридина. Выход 93.4 г (91.7% от теор.) вязкой жидкости красного цвета.

ИК-спектр: (C=О)=1752 см-1; (C-О)ацикл=1111 см-1; (C-О)ацетатн=1264 см-1.

Определение бактерицидной активности соединений.

Бактерицидную активность предлагаемых соединений изучали в отношении представителя грамположительной группы бактерий - золотистого стафилококка Staphylococcus aureus штамм Р-209 и грамотрицательной группы - кишечной палочки Escherichia coli штамм 7904 по общепринятой в бактериологии методике [Методы экспериментальной химиотерапии / Под. ред. Першина Г.Н. М.: Медицина, 1973, с.318-320; Ведьмина Е.А., Фурер Н.М. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. М.: Медицина, 1964, с.608-610]. Пользуясь оптическим методом стандарта мутности готовили взвесь микроорганизмов в физиологическом растворе с бактериальной нагрузкой 500000 микробных тел в 1 мл. Бактериальную взвесь разливали в пробирки, содержащие определенные концентрации исследуемых веществ. Контрольные пробирки содержали такое же количество стерильного физиологического раствора. Экспозиция при этом составляла 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 и 3,0 часа. По истечении срока экспозиции как опытные, так и контрольные материалы высевали на элективные питательные среды: Е.coli - на среду Эндо; St.aureus - на солевой агар. Инкубацию проводили в термостате при 37°С. Наблюдение за посевами вели в течение 7 суток.

Бактерицидную активность предлагаемых соединений в отношении высокоустойчивых к дезинфектантам бактерий изучали на примере микобактерий туберкулеза Micobacterium bovis штамм 14 методом батистовых тестов. [Методы экспериментальной химиотерапии / Под ред. Першина Г.Н. М.: Медицина, 1973]. Стерильные батистовые тесты размером 1 см2 заражали взвесью культуры в концентрации 2 млрд.м.т./мл. Затем во флаконы с водным раствором исследуемых соединений вносили два батистовых теста. Экспозиция во всех случаях составляла 2 часа. По истечении срока экспозиции как опытные, так и контрольные материалы подвергались трехкратному отмыванию стерильной дистиллированной водой от испытуемого препарата путем центрифугирования при 5 тыс.об./мин в течение 30 минут. После чего проводили посев на среду Левенштейна - Йенсена. Инкубация проводилась в термостате при 37°С в течение одного месяца. Учет результатов вели по наличию или отсутствию роста колоний в опытных пробирках по сравнению с контрольными. Результаты испытаний приведены в таблице 1.

В качестве эталона сравнения бактерицидной активности использовали структурный аналог - "Препарат Ф-761", представляющий собой N,N-диметил-N-алкил-N-[изононилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]аммоний хлорид фракции C10-C16, формулы:

где:

R1=R2=СН 3;

R3 - алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

n=10.

[Патент 1531416 РФ. МКИ С 07 С 87/30. Фахретдинов П.С., Романов Г.В. и др. Способ получения ингибиторов коррозии углеродистых сталей в минерализованных сероводородсодержащих водных средах, проявляющих фунгистатическое, бактериостатическое и дезинфицирующее действие].

"Препарат Ф-761" наряду с тем, что является структурным аналогом предлагаемых в настоящем изобретении соединений, обладает теми же видами активности (антибактериальным и антигрибковым действием).

Данные табл.1 свидетельствуют о бактерицидной активности заявляемых {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов. Так, в отношении представителя группы грамположительных бактерий Staphylococcus aureus минимальные бактерицидные концентрации (МБЦК) для предлагаемых соединений составляют 0,25-2,0%, в то время как для структурного аналога - "Препарата Ф-761" (по пат. 1531416) МБЦК составляют 0,5% (при одинаковом времени экспозиции). В отношении представителя грамотрицательных бактерий - Eschrechia coli МБЦК заявляемых соединений составляют 0,5-1,0%, а МБЦК для структурного аналога составляет 1,0% при одинаковой экспозиции в 2 часа.

Следует отметить высокую бактерицидную активность заявляемых соединений в отношении высокоустойчивых к дезинфектантам микобактерий туберкулеза Micobacterium bovis штамм 14, МБЦК которых составляет 0,063-1,0%, в то время как структурный аналог "Препарат Ф-761" в отношении M.bovis бактерицидной активностью не обладает.

Полученные данные свидетельствуют, что {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды по бактерицидной активности превосходят структурный аналог "Препарат Ф-761" и могут быть использованы для профилактической и дезинфекционной обработки в очагах заражения возбудителей туберкулеза в ветеринарии и сельском хозяйстве.

Определение фунгицидной активности.

Фунгицидную активность предлагаемых соединений исследовали на примере возбудителя аскосфероза (болезни расплода пчел) - Ascosphaera apis, штамм ВГ-8. Испытания проводили по общепринятой в микробиологии методике серийных разведений [Методы экспериментальной химиотерапии / Под ред. Першина Г.Н. М.: Медицина, 1973, с.318-320; Ведьмина Е.А., Фурер Н.М. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. М.: Медицина, 1964, с.608-610].

Для опытов использовали взвесь грибов с грибковой нагрузкой 200000 грибковых тел в 1 мл физиологического раствора. Грибковую взвесь разливали в пробирки, содержащие определенные концентрации исследуемых препаратов, в пропорции - 1 часть грибковой взвеси на 1 часть раствора препарата. В качестве эталона сравнения использовали структурный аналог N,N-диметил-N-алкил-N-[изононилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]аммоний хлорид - "Препарат Ф-761", обладающий антибактериальным и антигрибковым действием (Патент РФ №1531416). В качестве контроля используют то же количество стерильного физиологического раствора. Экспозиции при этом составляют 5, 10, 30, 60 и 120 мин. После экспозиции проводят посев опытных и контрольных материалов на элективную питательную среду - сусло-агар. Инкубацию проводят в термостате при температуре 37°С, и наблюдение ведут в течение 14 суток.

Результаты исследований фунгицидной активности предлагаемых соединений и эталона сравнения представлены в табл.2.

Данные табл.2 свидетельствуют о фунгицидной активности заявляемых {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов. Так, в отношении возбудителя аскосфероза (болезни расплода пчел) Ascosphaera apis, минимальные фунгицидные концентрации (МЦФК) этих препаратов составляют 0,25-2,0% при экспозиции 2 часа, в то время как структурный аналог "Препарат Ф-761" фунгицидной активностью не обладает.

Предлагаемые соединения могут быть использованы в качестве антигрибковых средств в отношении возбудителя аскосфероза (болезни расплода пчел), например, в сельском хозяйстве на пасеках (омшанниках, ульях).

Таким образом, заявляемые {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды являются новыми, и способ их получения также является новым.

Представленные данные подтверждают бактерицидную и фунгицидную активность заявляемых соединений, которые могут быть использованы в качестве активной основы бактерицидных и фунгицидных средств в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве.

Предлагаемый способ получения {[1-(аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлоридов является несложным, не требующим особых условий и специального оборудования и может быть осуществлен практически на любом химическом производстве.

Формула изобретения

1. {[1-(Аммонио)-3,5,7-триазаадамантил]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан хлориды, общей формулы

где

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 9;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 10;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 9;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 10;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 0;

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 0;

при X+=Y +=RNH2 +-;

R = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 49;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 9;

при X+=Y +=RNH2 +-;

R = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода;

а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 55;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 10.

2. Соединения по п.1, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью.

3. Способ получения соединений по п.1, заключающийся во взаимодействии 1,2,3-трис[гидроксиполи(алкиленокси)]пропанов, общей формулы

где а+с+е=общая степень оксипропилирования, равная 49-55;

b+d+f=общая степень оксиэтилирования, равная 0-10;

с монохлоруксусной кислотой в присутствии кислотного катализатора в среде кипящего органического растворителя, с азеотропным удалением образующейся воды и с последующей обработкой, в среде полярных растворителей при нагревании, полученного продукта реакции аминосоединениями, выбранными из ряда:

первичных аминов, формулы

RNH2,

где R - алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода,

пиридинов, формулы

алкилимидазолинов, формулы

где:

R' = алифатический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 17 атомов углерода;

и/или 1,3,5,7-тетраазаадамантаном, формулы:

в молярных соотношениях реагентов - гидроксильное производное пропана : монохлоруксусная кислота : аминосоединение : тетраазаадамантан = 1:3,0-3,2:0-2,1:1,0-2,1 соответственно.

4. Способ по п.3, заключающийся в том, что в качестве кислотного катализатора используют Н+-форму катионообменной смолы КУ-2-8, взятую в количестве 3-5% от веса исходного гидроксильного производного пропана.

5. Способ по п.3, заключающийся в том, что в качестве органического растворителя используют ароматический углеводородный растворитель, например толуол, ксилол, нефрас А-120/200.

6. Способ по п.3, заключающийся в том, что при обработке продукта реакции гидроксильного производного пропана с монохлоруксусной кислотой аминосоединениями и/или 1,3,5,7-тетраазаадамантаном в качестве полярных растворителей используют смесь низкомолекулярного спирта, например этанола или изопропанола, с водой при объемных соотношениях спирт : вода=15-25:1,0.

7. Способ по п.3, заключающийся в том, что обработку аминосоединением и/или 1,3,5,7-тетраазаадамантаном продукта реакции гидроксильного производного пропана с монохлоруксусной кислотой ведут при температуре 60-85°С.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.07.2007

Извещение опубликовано: 20.02.2009        БИ: 05/2009