Способ лечения или защиты позвоночных животных от паразитов (варианты), композиция, пригодная для лечения или защиты животных от паразитов (варианты), соединение дисульфонилметана, соль соединения дисульфонилметанаПатент на изобретение №: 2133091 Автор: Дэвид Айра Викайзер (US) Патентообладатель: Эли Лилли энд Компани (US) Дата публикации: 20 Июля, 1999 Адрес для переписки: 103735, Москва, ул.Ильинка 5/2, Союзпатент, Начальнику отдела прикладной химии и медицины Лебедевой Н.Г. Изображения    Для лечения или защиты позвоночных животных от паразитов предложено вводить животному препарат на основе дисульфонилметана и фармацевтически приемлемого носителя. Способ позволяет избавить позвоночное животное от жалящих и кишечных паразитов. 6 с. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл. Изобретение относится, в основном, к препаратам для борьбы с паразитами (паразитициды) и, в частности, к новым методам и составам для борьбы с экто- и эндопаразитами позвоночных. Борьба с эктопаразитами, такими как блохи, клещи, жалящие крылатые насекомые и другие, является важной частью здравоохранения и ветеринарии. Применялись обычные обработки, такие как известные погружения для крупного рогатого скота, и действительно такие обработки до сих пор широко используются. Более современным направлением исследований, однако, является создание соединений, которые при введении их животным орально или парэнтерально были бы эффективны для борьбы с популяциями эктопаразитов посредством отравления каждого паразита индивидуально при попадании их в организм через кровь обработанных животных. Борьба с эндопаразитами или с кишечными паразитами также важный аспект здравоохранения и ветеринарии. Хотя уже используется определенное количество препаратов против экто- и эндопаразитов, они страдают различными недостатками, включая ограниченный спектр активности, необходимость в повторных обработках и в большинстве случаев резистентность к ним паразитов. Поэтому для обеспечения безопасного и эффективного лечения от широкого ряда паразитов в течение длительного периода времени необходима разработка новых препаратов для борьбы с эндо- и эктопаразитами. Кроме того, имеются преимущества применения одного терапевтического препарата для борьбы как с экто-, так и с эндопаразитами. Например, использование одного паразитицидного препарата обеспечивает легко при введении и включении его в систему лечения. Дозирование при этом может быть более точно проконтролировано. Появляется возможность избежать отрицательных влияний, а также при определенных обстоятельствах использовать синергистические комбинации. Поэтому существует необходимость в новых методах для борьбы с паразитами с помощью предложенных составов, эффективных для такой борьбы при введении их человеку или животным орально, парэнтерально или локально. Настоящее изобретение направлено на решение этой потребности. Одним из аспектов настоящего изобретения является метод защиты позвоночных животных от паразитов, который включает введение животным эффективного количества активного ингредиента, представляющего собой соединение формулы I, приведенного ниже  где R1 представляет собой фрагмент формулы  где R11 - циано; R12 - нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3 - тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил)SO2CF3 или - N=C (C1-C2 алкил, C1-C2 перторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, независимо выбранные)2; R13 - бром, хлор, фтор; R14 - иод или группа формулы -Rn15-R16, где представляет собой 0 или 1; R15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, или когда R16 представляет собой CH3, -SO2O- и R16 представляет собой -CF3, -CF2 CF2H, -CH2CF3, -C2F5 или только когда n=1 и R15 -SO-, -SO2-, -OSO2- или -SO2O-, -CH3; R2 - водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил, C2-C3 алкенил; R3 - водород или галоген; и R4 - C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторалкил, так, что когда R1 содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1 - не более 3. Или же метод включает введение физиологически активной соли соединения формулы I. Другим аспектом изобретения является метод для борьбы с паразитами с помощью введения состава, содержащего комбинацию соединения формулы I и дополнительно известный паразитицид. Кроме упомянутых выше новых методов, настоящее изобретение касается некоторых новых соединений, выраженных с помощью формулы II, приведенной ниже  где R2, R3 и R4 как определено выше; R1a представляет собой часть формулы  где R11, R12 и R14 как определено выше, R13a - хлор и R13б - бром и фтор; при следующих ограничениях; (1) R1а содержит по крайней мере один заместитель; (2) Когда R1a содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в части R1a не более чем 3. (3) Если R1a содержит только один заместитель R12, R1a является или полизамещенным, или замещенным, или в орто- или в метаположениях, и (4) Если R1a содержит только один R13a заместитель, R1a является или полизамещенным, или замещенным или орто-, или в мета-положениях. "Поли" в упомянутых выше определениях означает три или более. Дополнительно настоящее изобретение включает физиологически активные соли соединений формулы II. Одна цель настоящего изобретения - это дать новые методы для борьбы с паразитами в или на позвоночных. Другая цель данного изобретения - предложить новые соединения, пригодные для таких методов. Дальнейшие цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания предпочтительных воплощений. Для того чтобы понять принципы изобретения, теперь будут рассмотрены предпочтительные воплощения, а для их описания будет использован специфический язык. Однако следует помнить, что в объем изобретения не вносят ограничений, такие изменения и дальнейшие модификации в далее проиллюстрированных воплощениях, а также применения принципов изобретения, как показано здесь находящихся в полном соответствии с предшествующими работами в области, к которой принадлежит изобретение. Настоящее изобретение касается предохранения от заражения и лечение зараженных паразитами домашних животных, а также обеспечивает новые методы борьбы с паразитическими организмами. В частности, настоящее изобретение дает метод борьбы с паразитами с помощью введения препаратов на основе соединений из класса дисульфонилметанов. В частности, настоящее изобретение касается методов борьбы с паразитами на позвоночниках путем введения одного или более соединений, представленных ниже формулой I  где R1, R2, R3 и R4 определены ранее. Лечение является особенно эффективным против питающихся кровью организмов, атакующих тело животного-хозяина "поглощением" крови животного. Под "поглощением" подразумеваются не только те паразиты, которые прокалывают и сосут кровь из системы кровообращения, но также и те паразиты, обычно членистоногие, которые питаются тканью или тканевой жидкостью животного-хозяина и поэтому неизбежно потребляют кровь и составные части крови. Данные соединения могут быть также пригодны и для другого метода, согласно которому тот же активный ингредиент, определенный выше, используется в качестве проходящего с едой "ларвицида". По этому методу соединение вводится позвоночным животным, особенно теплокровным, для подавления паразитических организмов, которые живут в фекалиях животного. Такие организмы представляют собой обычные виды насекомых в стадии яиц или личинок. Таким образом может быть показано, что данные методы могут использоваться для защиты от широкого ряда паразитических организмов. Кроме того, описано, что защита достигается у животных с уже имеющимися паразитическими инфекциями с помощью удаления таких паразитов и/или у животных, чувствительных к заражению паразитическими организмами, путем предохранения их от заражения паразитами. Таким образом защита включает и обработку для устранения уже имеющихся инфекций, и предупреждение дальнейшего заражения. Характерные паразитические организмы включают следующие: платигельминты: Clonorochis Echinostoma Fasciola hepatica (печеночная двуустка) Fascioloides magna Fasciolopsis Metagonimus Paragonimus Schistosoma spp. нематогельминты: Ancylostomum Angiostrongylus Anisakis Ascaris Brugia Bunostomum Cooperia Dictyocaulus (легочный червь) Dipeta lonema Dirobilaria Dracunculus Elaeophora Gaigeria Globocephalus urosubulatus Haemonchus Metastrongylus Muellerius Necator americanus Onchocerea Ostertagia Protostrongylus Setaria Stephanofilaria Sungamus Toxascaris Toxocara Trichinella Uncinaria stenocephala Wucheria bancrofti членистоногие: ракообразные Argulus Caligus паукообразные Amblyomma americanum Amblyomma maculatum Argas persicus (персидский клещ) Boophilus microplus (клещ кольчатый) Demadex bovis (железница бычья) Demadex canis (железница собачья) Dermacentor andersoni (клещ Андерсона) Dermacentor variabilis (иксодовый клещ изменчивый) Dermanyssus gallinae (клещ кровососущий птичий) Ixodes ricinus (обычный овечий клещ) Knemidokoptes gallinal (клещ птичий) Knemidokoptes mutans (клещ изменчивый) Otobius megnini (аргасовый клещ) Psoroptes equi (клещ конский) Psoroptes ovis (клещ конский) Rhipicephalus sanguineus Sarcoptes scabiei насекомые: Aedes (комары) Anopheles (комары) Culex (комары) Culiseta (комары) Bovicola bovis (вошь бычья) Callitroga Hominivorax Chrysops spp Cimex lectularius (клоп постельный) Ctenocephalis canis (блоха собачья) Ctenocephalis felis (блоха кошачья) Culicoides spp.(галлицы, москиты, мокрицы) Damalinia ovis (вошь овечья) Dermatobia spp. (подкожные оводы) Dermatophilus spp. (блохи) Gasterophilus haemorrhoidalis Gasterophilus intestinalis Gasterophilus nasalis (овод носовой олений) Glossina spp. (муха цеце) Haematobia irrtans (жигалка коровья малая) Haematopinus asini (вошь ослиная) Haematopinus eurysternus (вошь крупного рогатого скота кровососущая коротконосая) Haematopinus ovillus Haematopinus suis (вошь свиная) Hydrotaea irritans Hyroderma bovis (овод бычий подкожный) Hypoderma lineatum (овод бычий полосатый) Linognathus ovillus Linognathus pedalis Linognathus vitul; (вошь крупного рогатого скота кровососущая долгоносая) Lucilia spp. Melophagus ovinus (рунец овечий) Oestrus ovis Phormia regina (мясная муха) Psorophora Reduvirus spp. (клопы-хищницы) Simulium spp. Solenopotes capillatus (маленькая голубая вошь крупного рогатого скота) Stomoxys caleitrans (жигалка осенняя) Tabanus spp. Паразитические организмы, которые живут в фекалиях, представляют собой яйца и личиночную стадию насекомых, таких как Musca domestica (муха комнатная) Musca autumnalis Haematobia spp. (жигалка коровья малая, и др.) Для того чтобы уменьшить опасность развития резистентности, увеличить спектр биологического действия и снизить возможность побочного действия для борьбы с паразитами часто используются комбинации паразитицидных препаратов. Поэтому настоящее изобретение также касается методов борьбы с паразитами позвоночных путем введения состава, который представляет собой комбинацию соединения формулы I или одной из физиологически активных его солей и одного или более известного паразитицида. Как показано в предшествующих работах в этой области, известные паразитициды, уместные для использования в настоящем изобретении, включают и антигельминтики (энедектоциды), и эктопаразитициды. Предпочтительными комбинациями являются комбинации с антигельминтиками. Характерные известные паразитициды, с которыми данные соединения могут быть использованы, включают следующие: в качестве антигельминтиков: альбендазол, бефениум, бунамидин, кумафос, дихлорфос, диэтилкарбамазин, эпсипрантел, фебантел, фенбендазол, флюбендазол, авермектин, левамизол, мебендазол, милбемицин, морантел, моксидектин, нетобимин, никлозамид, никотин, нитросканат, оксфендазол, оксибензадол, пиперазин, празиквантел, пирантел, рикобендазол, тетрамизол, тиабендазол, в качестве препаратов от мух: клорсулон, клозантел, диамфенетид, нитроксинил, оксиклозанид, рафоксанид, триклабендазол, в качестве эктопаразитицидов: альфаметрин, амитраз, кумафос, циклопротрин, цифлютрин, цигалотрин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диазинон, дифлюбензурон, диоксатион, фентион, фенвалерат, флюцитринат, флюметрин, авермектин, метопрен, метрифонат, моксидектин, перметрин, фосмет, пиримифос, пропетимфос, пропоксур, ротенон, темефос, тетрахлорвинфос, Характерными паразитицидами для таких комбинаций являются антигельминтики и особенно следующие: альбендазол, фенбендазол, флюбендазол, левамизол, мебендазол, морантел, оксфендазол, оксибендазол, пиперазин, пирантел, рикобендазол, тиабендазол и триклабендазол. Количество данного активного вещества не является критическим и будет изменяться в зависимости от природы животного-хозяина, от природы паразита, способа введения, от использования или однократной, или многократной обработки и ряда других факторов, которые известны для специалистов в данной области. При однократном введении препарата эффективная доза обычно будет составлять от 1,0 мг/кг до 50 мг/кг, предпочтительно от 5 мг/кг до 40 мг/кг. В ситуациях, где животное подвергается непрерывному воздействию паразита, как правило предпочтительно, чтобы соединения данного изобретения вводились многократно, например периодически в течение определенного периода времени, когда хозяин подвергается воздействию паразитов. Это может быть период в несколько дней или несколько недель, в течение сезона или в течение времени жизни. Поэтому предпочтительными формами применения препаратов являются формы, обеспечивающие доставку действующего вещества к объекту в течение этого периода времени. При использовании многократного введения соединения применяются в более низких дозах, таких как от 0,1 до 10 мг/кг в день. Все дозы, описанные выше, относятся к количеству соединения, представленного формулой I. При применении соли более высокие количества препарата будут соответственно использоваться для того, чтобы обеспечить обозначенное количество данного соединения. Исключением являются соли, обладающие паразитицидной активностью, например левамизол, тогда количество соединения формулы I может быть уменьшено. Для борьбы с паразитами, питающимися кровью, данные соединения могут доставляться, в некотором смысле входя и распространяясь, через систему кровообращения животного-хозяина. Однако установлено, что аналогичный эффект может быть достигнут с помощью таких способов введения, как внутримышечное, внутрь рубца, внутривенное, оральное, подкожное или чрезкожное. Если соединение вводится орально или вместе со жвачкой, оно должно быть в такой форме, чтобы обеспечивалась его защита при прохождении через рубец. Технология достижения этого широко известна специалистам. При использовании некоторых способов доставки, например в форме желатиновых капсул, данные соединения могут использоваться достаточно безопасно. Однако в большинстве препаративных форм соединения формируют с одним или более физиологически пригодным носителем. Технология получения форм применения широко известна в медицинской и ветеринарной практике и может быть легко выбрана для настоящего изобретения специалистом. При оральном способе введения могут быть использованы рецептуры в твердых препаративных формах, таких как жующиеся или нежующиеся таблетки, капсулы и пасты, или в жидких препаративных формах, таких как сиропы, водные суспензии, растворы, вливающиеся животным лекарства и другие. При соответствующей препаративной форме пищевой комок будет оставаться в рубце жвачных животных и обеспечивать непрерывное выделение соединения данного изобретения в течение определенного периода времени. Обычно соединения вводятся домашним животным при их кормлении, с питьевой водой или с минеральной подкормкой. При введении вместе с кормом соединение обычно включается в добавки, которые вносятся с другими компонентами пищи. Соединения могут также добавляться к питьевой воде. Они могут вводиться внутрь рубца, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Обычно соединение рецептируется со смазывающими веществами липофильной природы, такими как животные или растительные жиры. Парэнтеральные препаративные формы, которые обеспечивают медленную доставку соединения, могут быть также использованы для доставки данных соединений. Во всех выше упомянутых препаративных формах соединения смешиваются с физиологически пригодными носителями, подходящими для особого способа доставки. Концентрация данного соединения не является критической и будет изменяться с изменением способа доставки. Таким образом концентрация может изменяться от 0,1 до 95% вес/объем; и в большинстве случаев от 1 до 50% вес/объем. В данном изобретении некоторые соединения более предпочтительны, чем другие. Например, наиболее предпочтительными соединениями по данным тестирования являются: [(3,5-бистрифторметил)фенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]дихлорметан; [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил метан; [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-фторфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторфенил)сульфонил]метан; [(фенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метан; [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [((4-трифторметил)фенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метан; [((3-трифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил] метан; [(4-цианофенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-бромфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [(пентахлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; Наиболее предпочтительные соединения включают: [((3,5-бистрифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил) сульфонил]метан; [(4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-трифторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [((3-трифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(пентахлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; Как показано выше, соединения данного изобретения могут использоваться в форме физиологически пригодных солей. Природа солевой части не является определяющей. Подходящие соли включают следующие: щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний и замещенный аммоний, такой как моно-, ди-, три- или тетраалкиламмоний, например такой, который в целом содержит от 1 до 40 атомов углерода, преимущественно не более чем 25 атомов углерода; и антигельминтики, которые являются основаниями, преимущественно: бефениум, диэтилкарбамазин, левамизол, морантел, никотин, пиперазин и пирантел. Соли с антигельминтными основаниями являются предпочтительными воплощениями поскольку эффективность солевого фрагмента дополняет активность дисульфонил метанала, хотя эта "дополнительность" (комплиментарность) может быть достигнута и простым смещением двух компонентов, всегда предпочтительнее форма соли, включают те соединения формулы I, которые не включены в формулу II, например [фенилсульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-нитрофенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3-нитро-4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан. Таким образом, другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соль одного или этих четырех соединений с антигельминтным основанием, выбранным из группы, включающей: бефениум, диэтилкарбамазин, левамизол, морантел, никотин, пиперазин, пирантел. Особенно предпочтительны их соли с левамизолом. Кроме того, составы, включающие комбинацию соединения формулы I и известного паразитицида, приведенного выше, входят в рамки настоящего изобретения. Предпочтительная комбинация включает соединение указанной формулы и известного паразитицида, выбранного из группы, включающей: альбендазол, фенбендазол, флюбендазол, левамизол, мебендазол, морантел, оксфендазол, оксибендазол, пиперазин, пирантел, рикобендазол, тиабендазол и триклабендазол. Как ранее указано, такие составы позволяют увеличить эффективность борьбы с паразитами. Как показано выше, составы настоящего изобретения для обеспечения лучшего терапевтического эффекта у позвоночных могут формулироваться. Выбор соответствующей препаративной формы для данного состава зависит от природы паразита, животного-хозяина и т.д. и может быть сделан без дополнительного эксперимента специалистом. Соединения формулы I в ряде случаев являются известными соединениями, они синтезируются по известным методикам. Большая часть этих соединений синтезируется по методике, приведенной в Zh. Org. Khim 33(3), 920-928 (1963) и представляющей собой следующее:  В начале реакции бензолтиол и замещенный хлористый метил взаимодействует с образованием промежуточного продукта R1-S-CH2-S-R4, Реакция обычно выполняется в растворителе, таком как низшие спирты, и при температуре около 50 - 80oC. Образующийся промежуточный продукт затем окисляется до соответствующего соединения I. Предпочтительным окислителем является 30%-ная перекись водорода в трифторуксусной кислоте, однако в качестве окислителя может использоваться и трехокись хрома в уксусной кислоте. Температура реакции - около 25-100oC. Для получения соединений формулы I пригодны также и другие методы синтеза. Одним из таких методов является следующий: R1SO2CH3 + (R4SO2)2O ---> R1SO2CH2SO2R4. Эта методика используется для соединений, где R4 - трифторметил. Реакцию реагента и бутиллития проводят в реакционной среде, такой как эфир, при температурах от -100 до -50oC. Или же при взаимодействии исходного соединения R1SO2CH3 с R+-N (Me3)2 и фенил -N(SO2CF3)2 в реакционной среде, такой как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от 60 до 70oC. Другим альтернативным методом синтеза для большинства соединений является следующий:  Представленные выше три методики используются для получения соединений формулы I, где R2=R3 - водород. Те соединения, где каждый из двух или оба и R2, и R3 не являются водородом, получают галогенированием или алкилированием соответствующих соединений с R2=R3 - водород, как показано ниже в примерах 3 и 4. Соединения, где R1 содержат заместитель R12, который является изоциано, -N(водород или C1-C3 алкил) SO2CF3 или -N= C (алкил C1-C2, перфторалкил C1-C2 или 1,1,2,2-тетрафторэтил)2, получают из соответствующих гитрозамещенных соединений по стандартной методике. Соли готовят по обычным методикам. Таким образом, что соединение формулы I, где R2=R3 - водород, реагирует с требуемым или требуемое основание реагирует с соединением формулы I в виде его натриевой соли. Когда R15 представляет собой "-OSO2-", заместитель присоединяется к фенильному кольцу: через кислород:  а R16 может быть любой из перечисленных выше остатков. Когда R15 представляет собой "-SO2-", сера заместителя атакует фенильное кольцо:  и R16 - только метил. Следующие примеры иллюстрируют способы, которые могут использоваться для получения составов, не вводя ограничений в воплощение изобретения. Пример 1 Получение [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил] метана   Промежуточный продукт CCl3SCH2Cl получали по методике McBee, 74 J. Am. Chem. Soc. 3594 (1952). В трехгорлую колбу с воронкой и скруббером помещали 20 г диметилсульфида, охлаждали на бане со льдом, добавляли 192 г SO2Cl2 при 5oC (температура повышалась до 20o) и оставляли до повышения температуры смеси до комнатной температуры, затем смесь нагревали 2 ч при 95o. Нагревание продолжали 6 ч при 90-100o. Смесь оставляли на ночь, затем перегоняли при атмосферном давлении и получали CCl2SCH2Cl. Фракция 1 - 145-150o; фракция 2 - 175-185oC. ЯМР спектроскопия показала наличие продукта плюс 5% CCl3SCH3 соединения. Выход = 41 г (64%). В трехгорлую колбу вносили SbF3 (35,5 г) и SbCl5 (1 г), охлаждали водяной баней 20o, добавляли 20 г CCl3SCH2Cl в течение 15 минут. Смесь нагревали на водяной бане 80o и поддерживали 80-90oC 2 ч. Дистиллят CF3SCH2Cl собирали при 45-50o. К NaOMe (2,9 г, 0,053 молям) в 25 мл метанола прибавляли медленно 9,5 г (0,053 молей) 3,4-дихлорбензолтиола, затем по каплям добавляли 8 г CH3SCH2Cl, кипятили 2 ч, оставляли на ночь при комнатной температуре, выливали в воду, экстрагировали эфиром. Продукт промывали, сушили и использовали на следующей стадии. К полученному продукту (8,7 г, 0,03 моля) в 10 мл AcOH добавляли по каплям CrO3 (23,8 г, 0,24 моля) в 55 мл AcOH в течение 2 ч при температуре ниже 40o, затем медленно нагревали до 80o, выдерживали при этой температуре 1,5 ч выливали в 400 мл воды и собирали продукт. Осадок растворяли в CH2Cl2, промывали водой до исчезновения зеленого цвета, упаривали CH2Cl2, сушили и получали белый твердый осадок. Выход сырого продукта 8,7 г. После обработки вещества изопропанолом выход составлял 5,7 г, температура плавления 129-131oC. (Теоретический анализ: C - 26.90%; H - 1,41%. Действительный анализ: C - 27.08%; H - 1,42%). По приведенной методике аналогично синтезируются подобные дисульфонилметаны при замене 3,4-дихлорбензолтиола на соответствующее исходное соединение. Соответствующие исходные продукты для сульфонилметанов могут быть выбраны по предшествующим работам. Пример 2 Получение [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил) сульфонил] метана  К 2,70 г исходного вещества (0,139 молей) медленно прибавляли 750 мг NaOMe (0.0139 молей) в 12 мл MeOH, добавляли по каплям CF3SCH2Cl (21.09 г), кипятили 2 ч и перемешивали ночь при комнатной температуре. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали дважды эфиром, промывали водой, сушили над MgSO4, упаривали растворитель. Выход: 3.05 г. 13,6 г исходного продукта, приготовленного как указано выше, растворяли в 15 мл AcOH и добавляли к 35.3 г CrO3 (0.353 моля, 8 эквивалентов) в 150 мл AcOH при комнатной температуре. Смесь перемешивали ночь при комнатной температуре, выливали в 400 мл ледяной воды, перемешивали 20 минут и фильтровали. Осадок собирали, промывали несколько раз водой. 18.2 г сырого продукта перекристаллизовывали из 120 мл EtOH. Фракции объединяли (в целом 8.5 г) в 15 MeOH. По каплям добавляли CrO3 (5.5 г, 2 эквивалента), смесь кипятили в течение 2 ч при 70-80oC. Приведенная выше работа повторялась. Продукт получали после перекристаллизации из изопропанола, т.пл. 103-105oC. Пример 3. Получение 1-[(4-трифторметоксифенил)сульфонил]1- [(трифторметил)сульфонил]этана. Смесь [[(4-трифторметокси)фенил] (сульфонил] [(трифторметил] сульфонил] метана (1.0 г), карбоната калия (460 мг) и метилиодида (400 г) в 20 мл ДМФА перемешивали 4 ч, дополнительно вносили 200 мг метилиодида и оставляли на выходные при комнатной температуре около 25oC. Реакционную массу выливали в воду и фильтровали. Фильтрат подкисляли, выпавший твердый продукт собирали, очищали жидкостной хроматографией высокого разрешения (90% гексана, 10% этилацетата использовали как элюент). Температура плавления: 77-80oC. Пример 4 Получение [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил] дихлорметана. Смесь [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил] метана (500 мг) и избытка сульфонилхлорида в уксусной кислоте (20 мл) нагревали час при 60oC, затем выливали в воду, продукт собирали, дважды перекристаллизовывали из этанола, т.пл. 85-87oC. Пример 5 Получение [фенилсульфонил][(трифторметил)сульфонил]метана К CF3SO2K (1 г) в 6 мл ацетонитрила прибавляли по каплям фенил(хлорметил)сульфид (780 мг), кипятили ночь и получали в результате требуемый (фенилтио)[(трифторметил)сульфонил] метан в виде темного масла. Соединение идентифицировали с помощью ЯМР и ИК спектроскопии. К этому соединению добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл перекиси водорода (30%), нагревали час при 75o; охлаждали, обрабатывали 50 мл воды и собирали выпавший осадок. Продукт перекристаллизовывали из гексана, т.пл. 71 - 73oC. Пример 6 Получение [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(перфторбутил)сульфонил]метана [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(перфторбутил)сульфонил]метан синтезировали реакцией 3,4-дихлорфенил(метил)сульфона с бутиллитием с последующим добавлением перфторбутилсульфонилфторида. К 2 г 3,4-дихлорфенил(метил)сульфона в 100 мл эфира прибавляли по каплям 3,6 мл бутиллития, охлаждали до температуры -70oC, медленно вносили 1,3 г CF3CF2CF2CF2SO2F, смесь перемешивали 1 ч, добавляли воду, эфир упаривали. Твердый осадок белого цвета экстрагировали 10% Na2CO3. Продукт подкисляли и собирали, т.пл. 105 - 107oC. ЯМР спектроскопия показала, что продукт [(3,4-дихлорфенил)-сульфонил] [(перфторбутил)сульфонил]метан. Пример 7 Получение натриевой соли [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метана. Натриевую соль [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метана готовили по следующей методике. Смесь 2,9 г (0,0081 молей) [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метана и 0,44 г (0,0081 молей) метоксида натрия в 100 мл метанола перемешивали ночь при комнатной температуре, затем фильтровали, метанол упаривали и получали требуемый продукт, т.пл. 178 - 182oC. Пример 8 Получение соли левамизоли и [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метана. Смесь 2 г (0,0053 молей) [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метана и 300 мг (0,005 молей) метоксида натрия в 100 мл метанола перемешивали 10 минут при комнатной температуре, метанол упаривали, добавляли 10 - 15 мл воды. Раствор фильтровали и прибавляли его к раствору 1.4 г (0,0058 молей) гидрохлорида левамизола в 50 мл H2O. Образующийся осадок собирали, промывали изопропанолом и получали требуемый продукт. Твердое вещество анализировали ЯМР спектроскопией и элементным анализом, которые подтверждали образование соли левамизола, т.пл. 109 - 112oC. Представленные соединения для использования в данном изобретении, которые получены по приведенным выше методикам, включают следующие примеры (табл. 1 см. в конце описания). Ссылки будут сделаны на конкретные примеры методов настоящего изобретения. Следует понимать, что примеры дают более точное описание предпочтительных воплощений и что являются ограничением объема изобретения. Пример 9 Тесты против Photmia regina (мясная муха) и Stomoxys calcitrans (жигалка осенняя) Различные соединения, использующиеся в данном изобретении, оценивали в предварительных тестах по оценке эффективности подавления взрослых стадий Stomoxys calcitrans (жигалка осенняя). В этом предварительном тесте использовали основной раствор соответствующих соединений. Этот же тест проводили как дополнение к тестам in vivo, приведенным ниже. В этом случае в тесте использовали сыворотку (или в некоторых случаях кровь) обработанных животных или сыворотку с добавлением соединений. Предварительный тест проводился только против взрослой стадии Stomoxys calcitrans (жигалка осенняя); тестирование сыворотки и крови выполняли против обоих Stomoxys calitrans, также как и против Phormia regina (мясная муха). Методика проведения тестов следующая. При проведении оценки соединение растворяли в смеси из 1 ч. ацетона и 1 ч. этанола до получения основного раствора соединения в концентрации 5000 ч. на миллион (ppm), если необходимо этот раствор помещали в 15 мл тестовые пробирки и добавляли часть бычьей сыворотки для обеспечения требуемого разбавления тестируемого соединения. Или же использовали пробу сыворотки или крови и помещали в пробирки. В каждую тестовую пробирку помещали тампон, который насыщался сывороткой. В тестах с мясной мухой приблизительно 20 личинок этих насекомых помещали в центр верхнего конца пропитанного тампона, тестируемую пробирку закрывали ватой и инкубировали в течение 48 ч при 26,7oC 80oF и 80% влажности. Подсчет смертности личинок проводили каждые 24 и 48 ч и определяли эффективность против мясной мухи в процентах. В тестах на взрослых особях жигалки осенней насыщенный тампон помещали в 1,5 дюйм2 чашке на фильтровальную бумагу в чашке Петри, в центр дна чаши помещали приблизительно 10 живых охлажденных голодных особей жигалки осенней. Чашу закрывали и инкубировали в течение 48 ч при 26,7oC (80oF) и 80% влажности. Подсчет смертности делали каждые 24 и 48 ч и определяли эффективность в процентах против взрослых особей жигалки осенней. Результаты тестов на мясной мухе и жигалке осенней показали, что соединения формулы I эффективны против паразитов, питающихся кровью, таких как насекомые. Особенно эффективны следующие соединения: [((3,5-бистрифторметил)фенил) сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(фенил) сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [((4-трифторметил)фенил) сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [((3-трифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(пентахлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; Примеры 10 - 24 Тесты против червеобразных, таких как Haemonchus contortus у овец и крупного рогатого скота Оценивали характерные соединения, использующиеся в настоящем изобретении, на заряженных паразитами овцах и крупном рогатом скоте. Животные, зараженные Haemonchus contortus, естественным путем дополнительно заражались другими видами. Оценку выполняли следующим образом. Соответствующие соединения формировали обычно с помощью простого растворения его в полиэтиленгликоле 200 ( рецептура PEG 200). Рецептура вводилась опытным животным однократной инъекцией внутрь рубца или подкожно, или как непрерывное вливание внутрь рубца. Обычно в каждой группе обработки было по 2 животных и 1-2 животных в контрольной группе (которой давали один растворитель). Фекалии собирали ежедневно и до и после обработки определяли в них количество яиц нематод/грамм фекалий. Для тех животных, у которых сокращение типа яиц/грамм фекалий более чем 75%, определяли общее количество переноса паразитов (червей) до смерти, животных умерщвляли (в основном через 14 дней после обработки), а после вскрытия животных подсчитывали не прошедших кишечник паразитов. Результаты тестов показаны в табл. 2 - 6, приведенных в конце описания. Результаты тестов показывают, что соединения формулы I эффективны против паразитов, таких как Haemonchus contortus. Особенно эффективны в этом отношении следующие соединения: [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-трифторметоксифенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан; ((4-трифторметил)фенилсульфонил (трифторметил)сульфонил - метан; соль[((-4-трифторметокси)фенилсульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метана и левамизола. Примеры 25-35 Тесты против Phormia regina (мясная муха) и Stomoxys calcitrans (жигалка осенняя) на овцах и крупном рогатом скоте Оценивали эффективность соединений, использующихся в данном изобретении, для борьбы с личинками и взрослыми особями Stomoxys calcitrans (жигилка осенняя) и для борьбы с личинками Phormia regina (мясная муха). Методика теста следующая. Соответствующее соединение формировали в большинстве случаев простым растворением в полипропиленгликоля 200 (рецептуре PEG 200), но возможно растворение в полипропиленгликоле 200 и этаноле. Каждая такая рецептура вводилась опытным животным как одноразовое введение внутрь рубца или подкожно. Обычно в каждой группе обработки было по 2 животных и 1-2 животных в контрольной группе, которой вводился только растворитель. Пробы крови брали у животных через 30 мин, через 5 ч, через один день и ежедневно после обработки. Готовили пробы сыворотки, определяли инсектицидную активность оценкой действия этих проб на личинки и взрослые особи насекомых. Результаты тестов in vivo на мясной мухе и жигалке осенней показали, что соединения формулы I эффективны против паразитов, питающихся кровью, например насекомых. В этом отношении наиболее терапевтически эффективны следующие соединения: [(фенил)сульфонил][(трифторметил) сульфонил]метан; [(4-трифторметоксифенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [(3,4-дихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [((4-трифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; [(4-хлорфенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; и [((3-трифторметил)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]-метан; Результаты теста in vivo показаны в табл. 7 и 8. Хотя изобретение проиллюстрировано и описано в деталях в вышеупомянутом описании, примеры рассматриваются как иллюстративные, а не ограничивающие по характеру, должно быть понятно, что только предложенные воплощения показаны и описаны, и что все изменения и модификации, которые возможны в рамках изобретения, должны быть защищены.
Формула изобретения1. Способ лечения или защиты позвоночных животных от паразитов путем введения активного паразитицидного агента позвоночному животному, отличающийся тем, что активный паразитицидный агент включает соединение формулы I где R1 представляет фрагмент формулы  где R 11 представляет циано; R 12 представляет нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3-тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил) SO2CF3 или -N = C(C1-C2 алкил, C1-C2 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, каждый выбран независимо)2; R13 представляет бром, хлор или фтор; R14 представляет иод или группу формулы -Rn15 -R16, где n = 0 или 1 и где R 15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2- или только когда R16 представляет собой -CH3, -SO2O-, и R16 представляет собой CF3, -CF2CF2H-, -CH2CF3, -C2F5 или -CH3 при условии, что когда R16 представляет -CH3, n = 1 и R 15 представляет -SO-, -SO2-, -OSO2- или -SO2O-; R2 представляет водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил или C2-C3 алкенил; R3 представляет водород или галоген; R4 представляет C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторалкил, так что когда R1 содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1 составляет не более 3, или его физически приемлемую соль. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан или его физиологически приемлемую соль. 3. Композиция, приготовленная для лечения или защиты позвоночных животных от паразитов, содержащая физиологически приемлемый носитель и активный паразитицидный агент, отличающаяся тем, что активный паразитицидный агент включает соединение формулы I  где R1 представляет собой фрагмент формулы  где R11 представляет циано; R12 представляет нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3-тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил) SO2CF3 или -N = C(C1-C2 алкил, C1-C2 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, каждый выбран независимо)2; R13 представляет бром, хлор, фтор; R14 представляет иод или группу формулы -Rn15-R16, где n = 0 или 1 и где R15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2, -OSO2- или только когда R16 представляет собой -CH3, -SO2O- и R16 представляет собой -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3, -C2F5 или -CH3 при условии, что когда R16 представляет -CH3, n = 1 и R15 представляет -SO-, -SO2-, -OSO2- или -SO2O-; R2 представляет водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил или C2-C3 алкенил; R3 представляет водород или галоген; R4 представляет C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторалкил, так что, когда R1 содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1 составляет не более 3, или его физиологически приемлемую соль. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что соединение формулы I представляет собой [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)-сульфонил] метан или его физиологически приемлемую соль. 5. Способ лечения или защиты позвоночных животных от паразитов путем введения животным паразитицидного агента, выбранного из группы, состоящей из альбендазола, фенбендазола, флюбендазола, мебендазола, оксфендазола, оксибендазола, рикобендазола, тиабендазола, триклабендазола, левамизола, морантела, пирантела, пиперазина или его физиологически приемлемой соли, отличающийся тем, что указанному животному вводят второй активный агент в комбинации с указанным паразитицидным агентом, указанный второй активный агент включает соединение формулы I  где R1 представляет собой фрагмент формулы  где R11 представляет циано; R12 представляет нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3-тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил)SO2CF3 или - N=C (C1-C2 алкил, C1-C2 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, каждый выбран независимо)2; R13 представляет бром, хлор или фтор; R14 представляет иод или группу формулы -Rn15 - R16, где n = 0 или 1, и где R15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2- или только когда R16 представляет собой -CH3-, -SO2O- и R16 представляет собой -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3, -C2F5 или -CH3, при условии, что когда R16 представляет -CH3, n = 1 и R15 представляет -SO-, -SO2-, -OSO2- или -SO2O-; R2 представляет водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил, C2-C3-алкенил; R3 представляет водород или галоген; R4 представляет C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, так что когда R1 содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1 составляет не более 3, или его физиологически приемлемую соль. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вторым активным агентом является [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метан или его физиологически приемлемая соль. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что паразитицидным агентом является левамизол или его физиологически приемлемая соль. 8. Композиция для лечения или защиты позвоночных животных от паразитов, содержащая физиологически приемлемый носитель и паразитицидный агент, выбранный из группы, состоящей из альбендазола, фенбендазола, флюбендазола, мебендазола, оксфендазола, оксибендазола, рикобендазола, тиабендазола, триклабендазола, левамизола, морантела, пирантела, пиперазина или его физиологически приемлемой соли, отличающаяся тем, что она содержит второй активный агент формулы  где R1 представляет собой фрагмент формулы  где R11 представляет циано; R12 представляет нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3-тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил) SO2CF3 или - N= C(C1-C2 алкил, C1-C2перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, каждый выбран независимо)2; R13 представляет бром, хлор или фтор; R14 представляет иод или группу формулы -Rn15 - R16, где n = 0 или 1 и где R15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, или только когда R16 представляет собой -CH3, -SO2O- и R16 представляет собой -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3, -C2F5 или -CH3 при условии, что когда R16 представляет -CH3, n = 1 и R15 представляет -SO-, -SO2, -OSO2- или -SO2O-; R2 представляет водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил или C2-C3 алкенил; R3 представляет водород или галоген; R4 представляет C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, так что, когда R1 содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1 составляет не более 3, или его физиологически приемлемую соль. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что вторым активным ингредиентом является [((4-трифторметокси)фенил)сульфонил][(трифторметил)сульфонил]метан или его физиологически приемлемая соль. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что паразитицидным активным ингредиентом является левамизол или его физиологически приемлемая соль. 11. Соединение формулы  где R1a представляет собой фрагмент формулы  где R 11 представляет циано; R 12 представляет нитро, изоциано, C2-C4 алканоил, C2-C4 перфторалканоил, 2,2,3,3-тетрафторпропионил, -N(водород или C1-C3 алкил) SO2CF3 или - N=C(C1-C2 алкил, C1-C2перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, каждый независимо выбран)2; R13а представляет хлор; R13в представляет бром или фтор; R14 представляет иод или группу формулы -Rn15 - R16; где n = 0, 1 и где R15 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2- или только когда R16 представляет собой -CH3, -SO2O-, и R16 представляет собой -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3, -C2F5 или -CH3, при условии, что когда R16 представляет -CH3, n = 1 и R15 представляет -SO-, -SO2-, -OSO2- или -SO2-; R2 представляет водород, галоген, C1-C3 алкил, бензил или C2-C3 алкенил; R3 представляет водород, галоген; R4 представляет C1-C4 перфторалкил или 1,1,2,2-тетрафторэтил, при следующих ограничениях: (1) R1a содержит по меньшей мере один заместитель, (2) когда R1a содержит один или более R11, R12 или R14 заместителей, общее количество заместителей в R1a составляет не более 3, и (3) если R1a содержит только один R12 заместитель, R1a является либо полизамещенным, либо замещенным, либо в орто-, либо в метаположениях, и (4) если R1a содержит только один R 13а заместитель, R1a является либо полизамещенным, либо замещенным, либо в орто-, либо в метаположениях, или его физиологически приемлемая соль. 12. Соединение по п.1, которое является [(4-трифторметоксифенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метаном или его физиологически приемлемой солью. 13. Соединение по п.12, которое является солью левамизола. 14. Соль соединения дисульфонилметана, выбранного из группы, включающей: (фенилсульфонил)[(трифторметил)сульфонил] метан; [(4-хлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(4-нитрофенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил]метан; [(3-нитро-4-хлорфенил] [(трифторметил)сульфонил]метан с антигельминтным соединением, выбранным из группы, включающей бефениум, диэтилкарбамазин, левамизол, морантел, никотин, пиперазин и пирантел. 15. Соль по п.14, где соединение дисульфонилметана представляет собой [(4-хлорфенил)сульфонил] [(трифторметил)сульфонил] метан. Приоритет по пунктам: 30.12.92 - пп.2 и 12; 22.11.93 - по пп.1, 3 - 11 и 13 - 15.
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе Дата прекращения действия патента: 29.12.2000 Извещение опубликовано: 10.11.2004 БИ: 31/2004 Популярные патенты: 2146444 Способ выявления и отбора стрессоустойчивых животных ... подойти к корму, и затем экспериментатор, находясь за кормушкой и передвигаясь вдоль нее, отмечает кистью с гуашевой краской животных, поедающих корм. В первые 2-3 мин ставят первую отметку на голове у животных, поедающих корм. В следующие 2-3 мин ставят вторую отметку на спине у животных, поедающих корм. В последние 6-10 мин пребывания животных в загоне ставят третью отметку на спине у животных, поедающих корм. После 6-10 мин тестирования группу удаляют из загона и запускают следующую группу и т.д. В результате первого тестирования выявляли животных 4-х фенотипов поведения, с отметками поведения 0 (совсем не подходят к корму), 1 и 2 (чередуют подходы к корму с отходами от него) и ... 2157603 Способ послепосевного прикатывания озимых культур и каток для его осуществления ... группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа разнообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем один из заявленных объектов - устройство "Каток почвоуплотнительный" используется для осуществления другого заявленного объекта группы - "Способа послепосевного прикатывания озимых культур", при этом оба объекта группы изобретений направлены на решение одной и той же задачи с получением единого агротехнического результата. Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы ... 2145478 Гранулированное либо пеллетированное средство для защиты растений, способ его получения и способ борьбы с грибами ... примеру 21. Отличие состоит лишь в том, что в качестве носителя вместо 3,8 кг удобрения NP 20-20-0 применяли 1,8 кг кукурузного шрота (продукт фирмы Eurama S. A. (Франция) типа Eu-Grit 8/10) с размером зерен 2,0-3,15 мм и насыпным весом 450 г/л. И в этом случае масса покрывного материала вследствие меньшего насыпного веса составляла 10 мас.%. Температура приточного воздуха равнялась 50oC, а расход времени на проведение напыления составлял от 40 до 50 мин. В завершение готовый гранулят обрабатывали 1 мас.% талька. Пример 31 Аналогично примеру 7 сначала на 3,8 кг удобрения NP 20-20-0 с помощью двух раздельных сопел методом напыления наносили соответственно растворы из 7,5 г ... 2477044 Искусственная рыболовная приманка (варианты) ... закрепленный на гибком элементе.8. Искусственная рыболовная приманка по п.7, отличающаяся тем, что ограничитель растяжения корпуса приманки представляет собой крючок, спрятанный в хвостовой части корпуса, или шумовой шарик, или капсулу, или шарик с глазком или цветной капелькой, или капсулу с ароматизатором, или любую другую деталь, перекрывающую хвостовую часть корпуса поперек.9. Искусственная рыболовная приманка по п.7, отличающаяся тем, что в корпусе приманки выполнен продольный сквозной канал. 10. Искусственная рыболовная приманка по п.7, отличающаяся тем, что в корпусе приманки закреплен офсетный крючок или крючок джиг-головки.11. Искусственная рыболовная приманка по ... 2391804 Почвообрабатывающий каток ... продольные брусья с отверстиями, на которых посредством болтовых осей смонтированы брусья катков с возможностью установки их под углом к поперечному брусу, причем на брусьях катков подвижно установлены поводки, подвижность которых в сторону почвы ограничена упорами, при этом поводки с брусьями катков дополнительно соединены посредством винтовых пружин, один конец которых неподвижно закреплен на брусьях катков, а второй - на поводках через регулировочные винтовые тяги, а на валах с шагом С закреплены неподвижно посредством спиц винтовые полосы шириной а, имеющие шаг t и составляющие угол с образующей цилиндрической поверхности, описывающей каток, при этом угол наклона проекций ... |
Еще из этого раздела: 2083070 Способ предпосевной обработки семян и устройство для его осуществления 2175177 Агромост с оснасткой для прокладки и уплотнения постоянных грунтовых колей 2119738 Орудие для уборки грубых кормов 2204241 Способ определения поливных норм при капельном орошении томатов 2282965 Разбрасыватель минеральных удобрений 2281637 Способ производства зеленого корма при возделывании в орошаемом земледелии и устройство для его осуществления 2021671 Машина для уборки льна-долгунца 2054429 Способ получения антисептика для защиты древесины 2129787 Инсектицидная композиция 2459398 Способ рекультивации почв, загрязненных минерализованными водами |
Изобретения в сельском хозяйстве
Обработка почвы в сельском и лесном хозяйствах
Посадка, посев, удобрение
Уборка урожая, жатва
Обработка и хранение продуктов полеводства и садоводства
Садоводство, разведение овощей, цветов, риса, фруктов, винограда, лесное хозяйство
Новые виды растений или способы их выращивания
Производство молочных продуктов
Животноводство, разведение и содержание птицы, рыбы, насекомых, рыбоводство, рыболовство
Поимка, отлов или отпугивание животных
Консервирование туш животных, или растений или их частей
Биоцидная, репеллентная, аттрактантная или регулирующая рост растений активность химических соединений или препаратов
Хлебопекарные печи, машины и прочее оборудование для хлебопечения
Машины или оборудование для приготовления или обработки теста
Обработка муки или теста для выпечки, способы выпечки, мучные изделия
|
|
||