Контрацептивное средство для животных и способ его полученияПатент на изобретение №: 2091019 Автор: Андрюшина Валентина Александровна, Савинова Татьяна Степановна, Гриненко Галина Семеновна, Рябченко Николай Федорович, Сазонов Николай Владимирович, Чудинов Александр Васильевич, Грачев Эдуард Николаевич, Корхов Всеволод Всеволодович, Кадатский Георгий Михайлович Патентообладатель: Андрюшина Валентина Александровна, Савинова Татьяна Степановна, Гриненко Галина Семеновна, Рябченко Николай Федорович, Сазонов Николай Владимирович, Чудинов Александр Васильевич, Грачев Эдуард Николаевич, Корхов Всеволод Всеволодович, Кадатский Георгий Михайлович Дата публикации: 27 Сентября, 1997 Адрес для переписки: подача заявки15.01.1996 публикация патента27.09.1997 Использование: ветеринария, а именно контрацепция животных. Сущность изобретения: контрацептивное средство для животных содержит в эффективной дозе в качестве прогестагена предварительно микронизированный 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры общей формулы I:  где R и R" = H или ацил-группа, содержащая от C1 до C6 атомов углерода, причем R может быть равен R" или отличаться от него. Средство может дополнительно содержать предварительно микронизированный природный или синтетический эстроген. Предложенный способ получения контрацептивного средства позволяет осуществить проведение ацилирования с использованием минимального количества ацилирующего агента, а именно: 1,1 - 1,5 моль на 1 моль стероида; получить продукт удовлетворительного качества в одну стадию без дополнительной очистки; исключить из процесса применение пиридина; провести реакцию ацилирования в среде минимального количества диалкилкетона, а именно: 3 - 5 объемов на 1 вес. ч. стероида; применить в качестве катализатора ацилирования каталитическое количество третичного амина, например, триэтиламина или 2,4,6-трис-(диметиламинометил)-фенола или 4-(диметиламино)-пиридина или комбинации из них; значительно сократить реакционный объем на операции выделения целевого продукта. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУИзобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для контрацепции животных. Известно использование в качестве контрацептивного средства природного гормона желтого тела прогестерона, введение которого вызывает развитие ложной беременности (30 45 дн). После чего половой цикл наступает через неделю и позже. Однако прогестерон обладает относительно невысокой гестагенной активностью, и поэтому его приходится применять в больших дозах, причем парэнтерально, что нежелательно (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М. Медицина, 1987, т. 1, с. 590). Известно также использование синтетических аналогов 17-оксипрогестерона, приводящее к задержке наступления течки и охоты, например, у кошек и собак. Но все эти препараты применяются также в значительных количествах при оральном введении (Карпов В.А. Акушерство и гинекология мелких домашних животных, М. Росагропромиздат, 1990). Известны способы получения контрацептивного средства на основе прогестагена, включающие взаимодействие стероидных спиртов с ангидридом или элорангидридом соответствующей кислоты в присутствии органического основания в качестве катализатора, а именно, пиридина или 4-(диметиламино)-пиридина, в среде пиридина или смеси растворителей, одним из которых является пиридин. При проведении реакции ацилирования в смеси пиридина и смешивающегося с водой растворителя выделение целевого продукта осуществляют разбавлением реакционной массы большим количеством воды с добавлением (или без добавления) соляной кислоты для связывания избыточнго количества пиридина. Фильтрованный осадок промывают на фильтре также большим количеством воды с целью удаления катализатора, пиридина или их гидрохлоридов (патент США N 3126399, НКИ 260 397.4, 1964, патент Великобритании N 1055534, МКИ C 07 C 169/36). Недостатками этих способов являются: применение в качестве растворителя или катализатора пиридина, создающего экологические проблемы при промышленном производстве; выделение технического продукта с использованием большого количества воды требует применения оборудования большого объема; необходимость очистки продукта как отдельной стадии процесса; большая продолжительность и трудоемкость процесса; применение значительного избытка ацилирующего агента. Целью изобретения в части средства является повышение безопасности, улучшение переносимости, повышение эффективности и достижение быстрого и более продолжительного угнетения полового возбуждения животных. Поставленная цель достигается тем, что в составе контрацептивного средства в качестве прогестагена содержится в эффективном количестве предварительно микронизированный 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры общей формулы I: где R и R" H или ацил-группа, содержащая от C1 до C6 атомов углерода, причем R может быть равен R" или отличаться от него. Кроме того, контрацептивное средство может дополнительно содержать предварительно микронизированный природный или синтетический эстроген, в качестве которого используют, например, этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола, диэтилстильбэстрол и т.п. Целью изобретения в части способа получения контрацептивного средства является упрощение процесса и повышение его экологической безопасности: сокращение числа технологических операций и трудоемкости процесса; значительное сокращение реакционного объема и тем самым увеличение нагрузки на оборудование без применения аппаратуры большей вместимости; исключение применения пиридина: значительное сокращение количества воды, используемой для выделения целевого продукта и его промывки; уменьшение продолжительности процесса; использование минимального количества ацилирующего агента; улучшение качества целевого продукта, что исключает дополнительную его очистку. Поставленная цель достигается предлагаемым усовершенствованным способом получения соединений общей формулы I, заключающимся в том, что соединения общей формулы II подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом соответствующей кислоты в мольном соотношении 1,1-1,5 1 к стероиду в среде диалкилкетона, например, ацетона, в соотношении объема растворителя к массе стероида 3,0-5,0 1 в присутствии каталитического количества третичного амина, например, триэтиламина или 2,4,6-трис-(диметиламинометил)-фенола в мольном соотношении 0,0125-1,0 1 к стероиду. Исходные соединения общей формулы II:  где R" H или ацил-группа, содержащая от C1 до C6 атомов углерода. Получены нами известными способами из перспективного и доступного стероидного сырья стеринов растительного и животного происхождения - ситостерина и холестерина (Корхов В.В. Бойкова В.В. Гриненко Г.С. Получение 17  -ацетоксипреги-4-ен-3 b -ол-20-она и его влияние на репродуктивную функцию в эксперименте, жур. Хим.-фарм. N 7, 1985, с. 817 818; Гриненко Г.С. Попова Е. В. Андрюшина В.А. Тюляев И.И. 3-Этиленацеталь-17 a -оксипрогестерона в качестве полупродукта для синтеза производных прегнана и способ его получения, авт. свид. N 923125, приоритет 18.12.80; Гриненко Г.С. Кадатский Г.М. Корхов В. В. Контрацептивное средство, заявка N 4902019/14, 11.01.91, решение 28.10.93. БИ N 25, 1995; Гриненко Г.С. Андрюшина В.А. Способ получения 17 a -оксипрогестерона, авт. свид. N 1392887, 23.06.86). Мольное соотношение ацилирующего агента и стероида минимально и составляет 1,1:1 1,5:1. Мольное соотношение катализатора и стероида минимально и составляет 0,0125:1 1:1. Выделение целевого продукта осуществляют разбавлением реакционной массы двухкратным количеством смеси воды и алифатического спирта, например, метилового, этилового, изопропилового и т.п. Соотношение объемов воды и алифатического спирта оптимально и составляет 1:1 4:1 в зависимости от строения ацилирующего агента. Соотношение объемов смеси спирт-вода и диалкилкетона оптимально и составляет 2:1. Анализ известного уровня техники показал отсутствие какой-либо информации о технических решениях, полностью совпадающих по совокупности существенных признаков с заявленным средством, а также со способом его получения, что позволяет сделать вывод о соответствии предложенных технических решений условию патентоспособности "новизна". Также не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предложенных технических решений, что позволяет сделать вывод о соответствии их условию патентоспособности "изобретательский уровень". Предложенное средство и способ его получения соответствуют условию патентоспособности "промышленная применимость", так как могут быть использованы в промышленности и сельском хозяйстве, а именно в ветеринарии. Пример 1. Опыты проводили на 13 кошках и котах. Препарат задавали внутрь животным половозрелым кошкам и котам при появлении у них полового возбуждения. Препарат назначали кошкам по 2 таблетке в сутки в течение 1 3 дн, котам по 2 таблетки в сутки в течение того же срока. Доза введения активного вещества 0,001 0,1 мг на 1 кг веса животного. В случае более раннего проявления угнетающего эффекта назначение препарата прекращали. Результаты опытов показали, что препарат вызывает угнетение полового возбуждения у всех животных, как у кошек, так и у котов. Дальнейшее наблюдение за животными, получившими препарат, показало, что в течение всего срока наблюдения (в течение месяца) ни у котов, ни у кошек не было повторного полового возбуждения. Пример 2. Опыты поставлены на 120 половозрелых крысах-самках массой 180 200 г с нормальным эстральным циклом. Животных содержали в стандартных клетках. Для кормления использовали комбикорма, овощи и творог. Освещение вивария режимное. Температура помещения вивария 20oC. Препарат вводили внутрь в масляной форме в течение 14 дн в дозе 0,8 мг/кг массы в сочетании с этинилэстрадиолом (0,04 мг/кг). К самкам подсаживали крыс-самцов через 3 дн с начала введения испытуемым препаратов. День беременности определяли по наличию сперматозоидов во влагалищных мазках. Контрацептивная активность оценивалась по числу небеременных крыс из числа оплодотворенных. Установлено, что введение препарата вызывает противозачаточный эффект у 87,5% крыс. Таким образом, полученные результаты позволяют судить о достижении поставленной цели получен высокоэффективный препарат, использование которого приводит к быстрому и более продолжительному угнетению полового возбуждения у животных. Пример 3. Получение 3,17 a -диацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она-1а- (R и R" COCH3). а). К суспензии 0,5 г 17 a -ацетокси-3 b -гидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (II a, R" COCH3) в 2,5 мл ацетона при перемешивании и комнатной температуре добавляют 0,16 мл уксусного ангидрида. Суспензию перемешивают в течение 3-5 мин и добавляют равными порциями в 4 приема 0,18 мл триэтиламина в течение 30 мин. Реакционную массу подогревают до температуры 28 30oC и перемешивают при этой же температуре. По окончании реакции к реакционной массе при перемешивании и комнатной температуре медленно добавляют 5 мл смеси воды и метанола в соотношении 4:1. Полученную суспензию охлаждают до температуры 5 10oC и выдерживают при этой же температуре в течение 2-3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл смеси воды и метанола в соотношении 4:1, охлажденной до температуры 5-10oC. Получают 0,54 г соединения Ia с выходом 97,5% в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления 197-198oC. б). К суспензии 0,5 г 17 a -ацетокси-3 b -гидрокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она (IIa) в 2 мл ацетона при перемешивании и комнатной температуре добавляют раствор 0,05 г 2,4,6-трис-диметиламинометил)-фенола в 0,5 мл ацетона. Суспензию подогревают до температуры 28-30oC и перемешивают до растворения. По окончании реакции к реакционному раствору добавляют при комнатной температуре 5 мл смеси воды и этанола в соотношении 4:1. Полученную суспензию охлаждают до температуры 5 - 10oC и выдерживают при этой температуре в течение 2-3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл смеси воды и этаноа в соотношении 4:1, охлажденной до температуры 5-10oC. Получают 0,52 г соединения Ia с выходом 93,9% в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления 196-198oC. Пример 4. Получение 17-ацетокси-3 b -бутокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она-Ib-[R COCH3, R" CO(CH2)2CH3] К суспензии 133 г соединения IIa и 0,266 г 4-(диметиламино)-пиридина в 500 мл ацетона при перемешивании и комнатной температуре добавляют 79,2 мл ангидрида масляной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 3-5 мин и добавляют по каплям медленно, в течение 30 мин 6 мл сухого триэтиламина. Реакционную массу выдерживают в течение 2 ч при температуре 34-36oC. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании медленно, в течение 20-30 мин 1 л смеси воды и метанола в соотношении 1:1. Полученную суспензию охлаждают до температуры 5-10oC и выдерживают при этой температуре в течение 2-3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1:1, охлажденной до температуры 5-10oC. Получают 146,12 г соединения Ib с выходом 93% в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления 128-130oC. С целью усиления контрацептивного действия полученные стероидные препараты подвергают микронизации. Предложенный способ экологически безопасен, менее трудоемок по сравнению с известными способами и позволяет получить продукт высокого качества с выходом 90-98%
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Контрацептивное средство для животных на основе прогестагена, отличающееся тем, что оно содержит в эффективном количестве в качестве прогестагена предварительно микронизированный 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры общей формулы I где R и R" H или ацилгруппа, содержащая от C1 до C6 атомов углерода, причем R может быть равен R" или отличаться от него. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит предварительно микронизированный природный или синтетический экстроген в эффективном количестве. 3. Способ получения контрацептивного средства для животных, включающий взаимодействие стероидных спиртов с ангидридом или хлорангидридом соответствующей кислоты в присутствии катализатора и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие стероидных спиртов с ангидридом или хлорангидридом соответствующей кислоты осуществляют в молярном соотношении 1,1 1,5 1 к стероиду в среде диалкилкетона в соотношении объема растворителя к массе стероида, равном 3,0 5,0:1, в качестве катализатора используют третичный амин в молярном соотношении 0,0125 1,0 1 к стероиду, а выделение целевого продукта осуществляют разбавлением реакционной массы двухкратным количеством смеси воды и алифатического спирта в отношении 1:1 - 4:1 к объему диалкилкетона. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве диалкилкетона используют ацетон, третичного амина триэтиламин или 2,4,6-трис-(диметиламинометил)-фенол, или 4-(диметиламино)-пиридин или комбинацию из них.Популярные патенты: 2462864 Устройство составления экономичного кормового рациона и экономичного кормления животных и птиц ... первым входом блока управляемых ключей 6, через который соответствующие вторые выходы вычислительного блока 1 подключены к соответствующим входам блока элементов памяти 7, инвертирующий второй вход регулятора расхода корма 4 с подключенным к его выходу исполнительным элементом расхода корма 5 соединен с выходом датчик расхода корма 3, соответствующие первые входы вычислительного блока 1 подключены к соответствующим выходам блока задатчиков 8, при этом в него введены блок датчиков доз ингредиентов корма 9, блок задатчиков экономически оптимальных доз ингредиентов корма 10, блок элементов сравнения 11, блок исполнительных элементов расхода ингредиентов корма 12, ... 2471341 Стойло, устройство в стойле и способ монтажа указанного устройства ... установки устройство. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил. Область изобретенияНастоящее изобретение относится к стойлу для животных, устройству в стойле и способу монтажа указанного устройства.Уровень техники изобретенияПомещения для животных, в которых животным обеспечена возможность двигаться относительно свободно, хорошо известны в данной области и повсеместно используются по всему миру. В помещении для животных расположены стойла достаточного размера для размещения одного животного. Стойла используются одним животным одновременно в качестве площади, где животное может улечься и отдохнуть. Устройство для разграничения стойла внутри помещения для животных раскрыто в документе US ... 2402189 Роликовая сортировальная машина ... мелкой фракции.На фиг.1 изображена общая конструктивно-технологическая схема роликовой сортировальной машины; на фиг.2 и фиг.3 показаны соответственно детальные изображения расхождения роликов на верхней ветви элеватора и схождения роликов на нижней ветви элеватора; на фиг.4 и фиг.5 - изображены соответственно поперечные разрезы роликовой сортировальной машины по барабанам. Роликовая сортировальная машина содержит раму 1, на которой установлены барабаны 2 и 3, один из которых ведущий; между барабанами смонтирован роликовый элеватор 4, состоящий из двух гибких несущих элементов 5, консолей 6 и закрепленных на консолях роликов 7. Верхняя ветвь элеватора перемещается по двум ... 2150193 Установка для бесфреонового охлаждения молока ... невозможность применения ее на молочных фермах и молочных заводах с большими объемами обрабатываемого молока, так как создание теплоизолированных герметизированных вакуумных емкостей большой вместимости представляет собой сложную техническую задачу, они очень дороги в производстве и эксплуатации и по этой причине на фермах, молочных заводах для охлаждения молока они практически не используются. Кроме того, эксплуатация таких емкостей под вакуумом опасна с точки зрения техники безопасности. Особенно это относится к емкостям повышенной вместимости. Вместимость таких емкостей на объектах сельского хозяйства и пищевой промышленности составляет от 2,5 до 6 м3. Наличие в прототипе ... 2475020 Способ подбора лучших сортов опылителей для насаждений яблони ... обыкновенная и Папировка. Процент завязывшихся съемных плодов от числа опыленных цветков, для всех трех сортов, оказался наиболее высоким от сортов-опылителей: Мелба, Северный синап, Китайка и Богатырь. Завязывание плодов от этих сортов превышает свободное опыление, в основном, в 1,5-3,0 раза (табл.4). Следовательно, эти сорта могут быть использованы в схемах массовых посадок сортов Бессемянка мичуринская, Антоновка обыкновенная, Папировка в качестве сортов-опылителей. Высокие опылительные качества этих сортов подтверждаются также результатами наблюдений за ними в производственных и опытных насаждениях [10, 12]. От пыльцы других сортов, содержащей водорастворимых веществ меньше ... |
Еще из этого раздела: 2482663 Способ мелиорации почвы рисовой оросительной системы к посеву риса 2262826 Способ сташевского и.и. переработки навоза личинками синантропных мух и устройство для его осуществления 2453090 Способ минимальной обработки почвы 2115638 Способ переработки органических отходов животного происхождения в кормовой белок и биогумус 2488422 Сеть фильтров 2492632 Способ орошения 2145478 Гранулированное либо пеллетированное средство для защиты растений, способ его получения и способ борьбы с грибами 2294617 Устройство для отрезания и погрузки силоса и сенажа 2298909 Устройство для сбора семян 2248687 Способ весеннего боронования озимых культур и зубовая борона для его осуществления |
Изобретения в сельском хозяйстве
Обработка почвы в сельском и лесном хозяйствах
Посадка, посев, удобрение
Уборка урожая, жатва
Обработка и хранение продуктов полеводства и садоводства
Садоводство, разведение овощей, цветов, риса, фруктов, винограда, лесное хозяйство
Новые виды растений или способы их выращивания
Производство молочных продуктов
Животноводство, разведение и содержание птицы, рыбы, насекомых, рыбоводство, рыболовство
Поимка, отлов или отпугивание животных
Консервирование туш животных, или растений или их частей
Биоцидная, репеллентная, аттрактантная или регулирующая рост растений активность химических соединений или препаратов
Хлебопекарные печи, машины и прочее оборудование для хлебопечения
Машины или оборудование для приготовления или обработки теста
Обработка муки или теста для выпечки, способы выпечки, мучные изделия
|
|
||