Способ получения макроциклических соединенийПатент на изобретение №: 2015981 Автор: Джон Бэрри Вард[GB], Хейзел Мэри Нобл[GB], Нил Портер[GB], Ричард Алан Флеттон[GB], Дэвид Нобл[GB], Дерек Рональд Сатерлэнд[GB], Майкл Винсент Джон Ремсей[GB] Патентообладатель: Американ Цианамид Компани (US) Дата публикации: 15 Июля, 1994 Изображения  Использование: в сельском хозяйстве в качестве нематодов для лечения животных и людей, пораженных эндопаразитарной и/или грибковой инфекцией, и в качестве пестицида. Сущность изобретения: продукт - макроциклические соединения ф-лы I приведенной в описании, где R1=CH3,C2H5 или изо- C3H7 , R2 и R3 = H, OR4 = OH, OCH3 , C1-C6 = алканоилоксигруппа, необязательно замещенная феноксигруппой или -OCOOR5 , где R5 - C1-C5 - алкил. Реагент 1: соединение ф-лы I, где R2 и R3 вместе образуют L-группу, где L = R  OCOSO-группа, где R-(C1-C6) = алкил)фенил или фенил, OR4 = OH. Реагент 2: олово-гидроалкил, как например трет. -n-бутилоловогидрида. Условия реакции: в присутствии инициатора радикалов, как например, азобисизобутиронитрила, или под действием света, и полученное соединение ф-лы I, где OR4=OCH3 или C1-C6 - алканоилоксигруппа, необязательно замещенная феноксигруппой, и в случае необходимости переводят его в соединение ф-лы 1, где OR4 - OH, которое в случае необходимости действием галоидангидрида кислоты переводят в соединение ф-лы I, где OR4=OCOOR5 группа. Соединение ф-лы 1 в дозе 10 мг/кг уменьшает количество глистов на 80%. 2 табл.
Изобретение относится к способу получения новых соединений антибиотика. Известно получение антибиотиков S541, которые можно выделить из продуктов ферментации вида Streptomyces. Антибиотики S541 представляют собой группу родственных соединений, имеющих неполную формулу I  Итак, была выявлена дополнительная группа соединений, обладающих антибиотической активностью, которые можно получить посредством химической модификации антибиотиков S541 или путем выделения их из культуры микроорганизмов рода Streptomyces. Новые соединения предлагаемого способа обладают антибиотической активностью и/или применяются как промежуточные продукты при получении других активных соединений и/или при выделении или очистке соединений антибиотиков S541. Соединения данного изобретения представляют собой 23-деокси и 23-гидроксил или замещенные гидроксильные аналоги антибиотиков S541, которые имеют гидроксильную или замещенную гидроксильную группу в положении 5. Таким образом, данным изобретением предлагается, в частности, соединения формулы II  где R1 - метильная. этильная или изопропильная группа; R2 и R3 - атом водорода, OR4 - гидроксильная группа, метокси, алканоилокси-группа, имеющая С1-С6-алкильный фрагмент, необязательно замещенный фенокси-группой или группу ОСОО R5, где R5 - С1-С6-алкил. Как указывалось ранее, соединения предлагаемого изобретения могут применяться в качестве антибиотиков и/или как промежуточные соединения для получения других активных соединений и/или при выделении и очистке соединений антибиотиков S541. В том случае, когда предлагаемые соединения приходится использовать как полупродукты, R2 и/или -OR4 могут быть защищенными гидроксильными группами. Ясно, что такая группа должна иметь минимальное количество дополнительных функциональных групп, чтобы избежать дополнительных реакционных цепей и должна быть такова, чтобы стало возможным избирательно восстанавливать из нее гидроксильную группу. Примеры защитных гидроксильных групп известны и описаны. Заявленные соединения обладают антибиотической активностью, например антигельминтной активностью, например против нематодов, и в частности антиэндопаразитарной и антиэктопаразитарной активностью. Эктопаразиты и эндопаразиты заражают людей и целый ряд животных, и особенно имеют широкое распространение среди сельскохозяйственных животных, таких как свиней, овец, крупного рогатого скота, коз и домашней птицы, лошадей, и домашних животных, например собак и кошек. Паразитарная инфекция домашнего скота, приводящая к анемии, недостаточности питания и потери веса, является основной причиной экономических потерь во всем мире. К представителям эндопаразитов, заражающих указанных животных и/или людей относятся Ancylostoma, Ascarida, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterahis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligo-moroides), Nippostrongylus, Oesopha- gostomum, Onchaceroa, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Tohascaris, Toxocara, Iricxonema, Irichostrongylus, Irichinella, Irichuris, Uncinaria и Wucharecia. Примерами эктопаразитов, заражающих животных и/или людей, являются членистоногие эктопаразиты, например жалящие насекомы, падальная муха, блохи, вши, клещи, сосущие насекомые, искодовые клещи и другие двукрылые насекомые-вредители. К примерам такого рода эктопаразитов, заражающих животных и/или людей, относятся Ambylomma, Boophilus, Choriop- tes,Culliphore, Demodex, Demallenia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Naematopinus, Naemophysalis, Hyalomma, Hyperderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psoregates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys и Tabanus. Обнаружено, что предлагаемые соединения эффективно действуют как in vitro, так и in vivo против широкого ряда эндопаразитов и эктопаразитов. В частности, обнаружено, что соединения настоящего изобретения активно действуют против нематодов таких как Haemonchus contortus, Ostertagia cireumeineta, Irichostrongylus colubiformis, Dictyocaulus, viviparis, Cooperia, oncophera, Ostertagia, ostertagi, Nematospitoides dubius и Nippostrongylus braziliensis и паразитарных клещей, как например Sarcoptes и Psoroptessp. Таким образом, предлагаемые соединения находят применение при лечении животных и людей с эндопаразитарной и/или эктопаразитарной инфекциями. Виды паразитов меняются в сответствии с хозяином (животным) и доминирующим местонахождением инфекции. Следовательно, например, возбудители Haemonchus contortus, Ostertagia circumcineta и Trichostrongylus culubi Pormis обычно поражают овец и преимущественно локализуются в желудке и тонкой кишке, в то время как Dictyocaulus viviparus, Cooperia oncophora и Ostertagia ostertagi обычно поражают крупный рогатый скот и локализованы, главным образом в легких, кишечнике или желудке, соотвественно. Антибиотическая активность предлагаемых соединений может быть продемонстрирована, например, своей активностью in vitro против свободно живущих нематодов, например Caenerhabiditis elegans. Кроме того, заявленные соединения имеют применение в качестве противогрибковых веществ, например, против штаммов Candida, как например Candida albicans и Candida glabrata и против дрожжей, таких как Saceharomyces carlsbergensis. Соединения предлагаемого способа, кроме того, могут найти применение в борьбе с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами в сельском хозяйстве, садоводстве, лесоводстве, здравоохранении и хранении продуктов. Ими можно успешно обрабатывать вредителей почвы и сельскохозяйственных культур, включая хлебные злаки, например пшеницу, ячмень, маис, рис, овощи, например сою, фрукты, например яблоки, виноград и цитрусовые, наряду с корнеплодами, например сахарную свеклу, картофель. Характерными примерами таких вредителей являются фруктовые клещи и тля, например Aphisfabae, Nulacorthum circumflexum, Myzus Nersicae, Nephoteltix cineticeps, nilparvata Lugens, Panomychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychys urticae и представители рода Trialeuroides; нематоды, например представители рода Aphelencoides, Globodera, Heterodeta, Meloidogyne и Panagrellus; чешуйчатые, например Heliothis, Plutella и Spodoptera; долгоносик-каландрина, например Anthonomus grandis и Sitophilus granarius; хрущаки мучные, например Tribolium castaneum мухи, например Musca olomestica; муравьи Рихтера; моли-минеры узкокрылые; Pearpsilla; трипсы табачные; таракановые, например Blatella germanica и Periplaneta москитные, например Aedes aegypti. В соответствии с изобретением предложены соединения формулы II, которые могут быть использованы в качестве антибиотика. В частности, их можно использовать при лечении животных и людей, пораженных эндопаразитарной, энтопаразитарной и/или грибковой инфекциями, и в качестве пестицидов для борьбы с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами в сельском хозяйстве, садоводстве, или лесном хозяйстве. Их можно применять, кроме того, обычно в качестве пестицидов в других обстоятельствах, например в хранилищах, зданиях или других общественных местах или местах локализации сельскохозяйственных вредителей. По существу предлагаемые соединения могут быть применены либо к хозяину (животному или человеку), либо к культурным растениям или другой растительности, либо к самим вредителям или месту их расположения. Заявленные соединения могут быть изготовлены для приема в любой удобной форме при использовании в ветеринаpии или практической медицине. Таким образом, изобретение содержит в пределах своего объема фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно заявленному способу, пригодное для применения в ветеринарии или терапии. Такие композиции могут быть представлены при использовании в традиционной форме с помощью одного или нескольких подходящих носителей или наполнителей. Предлагаемые композиции содержат составы в форме, особенно пригодной для парентерального (в том числе, введение внутрь молочной железы), орального, ректального, местного применения в виде имплантанта, для применения при глазных, ушных или заболеваниях мочеполовой системы. Подходящими способами и агентами для приготовления состава соединений данного изобретения, пригодного для использования в ветеринарии или терапии, являются известные способы для соединений антибиотиков S541. Заявленные соединения можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами. Суммарная суточная доза предлагаемых соединений, применяемая как в ветеринарии, так и в терапии, будет соответствен- но в интервале 1-2000 мг/кг веса тела, предпочтительно 50-1000 мг/кг, причем указанные дозировки можно принимать в дробных дозах, например 1-4 раза в день. Заявленные соединения можно составлять в любой удобной форме, пригодной для земледелия или садоводства. Таким образом, изобретение включает в пределах своего объема составы, содержащие соединение, предназначенное для применения в земледелии или садоводства. Такие рецептуры включают сухие или жидкие формы, например дусты, включая пылевидные субстраты или концентраты, порошки, в том числе растворимые или смачиваемые порошки, гранулы, включая микрогранулы и диспергиру- емые гранулы, таблетки, текучие вещества, эмульсии, например разбавленные эмульсии или эмульгируемые концентраты, пропиточные составы, например составы для пропитки корней и семян, протравливатели семян, семенные гранулы, масляные концентраты, масляные растворы, инъекции, например, инъекции в ствол, растворы для опрыскивания, дымы и туманы. Подходящие способы и агенты для составления рецептуры предлагаемых соединений для применения в садоводстве или земледелии включают известные для антибиотиков S541. При составлении рецептуры концентрация активного вещества обычно составляет 0,01-99 мас.% и более предпочтительно 0,01-40 мас.%. Промышленные (товарные) продукты обычно приготовлены в виде концентрированных композиций, которые при использовании разбавляют до требуемой концент- рации, например 0,001-0,0001 мас.%. При использовании в ветеринарии или в садоводстве и земледелии, и в случае, когда предлагаемые соединения являются продуктами, образуемыми посредством ферментации, желательно использовать весь бродильный бульон в качестве источника активных соединений. Кроме того, может быть пригодным использованием обезвоженного бульона (содержащего мицелий) или мицелия, отделенного из бульона и пастеризованного, или более предпочтительно высушенного. При желании, указанный бульон или мицелий может быть изготовлен в композициях, как указывалось выше, включающих традиционные инертные носители, наполнители или разбавители. Антибиотические соединения предлагаемого изобретения могут вводиться и применяться в комбинации с другими актив- ными ингредиентами. В частности, предлагаемые соединения антибиотика могут использоваться вместе с соединениями антибиотиков S541 или с другими антибиотическими соединениями данного изобретения. Это может возникнуть, например, в случае, когда неочищенные продукты брожения взаимодействуют согласно предлагаемому способу без предшествующего или последующего отделения; указанное может быть предпочтительным, например при использовании соединений в земледелии, где важно обеспечить (сохранить) низкую себестоимость продукции. Активность против Nematospirorides dubius. Была определена действенность соединений данного изобретения против Mematospiroides dubius, которым инфицировали мышей. Самку мыши CR/H (18-22 г) заразили личинками 100 L 3 larvaed N.dubius и инфекции дали развиться полностью (обычно 3 недели). Затем мышь обработали путем единоразового стоматичес- кого приема предлагаемого соединения в дозировке 3/4 титрованной дозы. Соединение вводили в пропилен гликоле. Затем мышь выдержали по крайней мере 3 дня (обычно 5 дней) для того, чтобы убить инфекцию в месте ее развития, и тонкую кишку удалили. Вырезанную часть кишки разрезали ножницами с тупыми концами для того, чтобы освободить от кишечной слизи. Зрелы глисты собрали посредством модифицированного аппарата Baarmanna. Время миграции составляло 5 ч и в течение этого периода мигрирующие глисты были при поддерживающей температуре 37оС. Спустя 5 ч нейлоновую сетку, через которую мигрировали глисты, проверили с помощью лупы, с увеличением в 2 раза. Глисты, собранные на сетке и мигрировавшие, подсчитали для получения общего количества глистов для каждой мыши и сравнили с контрольной группой. Следуя этой методике, было найдено, что при дозе предлагаемых соединений 10 мг/кг общее количестве глистов для обработанной мыши значительно уменьшилось. Например, соединение примера 3 привело к уменьшению глистов в процентном отношении обработанных мышек к контрольным более чем на 80%. Активность против многообразия экто- и эндопаразитов для различных видов животных Единственная доза (800 мг/кг) соединения примера 3 принятая внутривенно или введенная подкожно, полностью устраняла глисты у телят, зараженных глистом Cooperia oncophera. В течение 5-дневной обработки кроликов, зараженных личинками Rhipicephalus appendiculolus с помощью соединения примера 3 эти личинки уничтожались на 97%. Продукт примера 3 проявил абсолютную эффективность, когда его стоматически в дозе 200 мг/кг ввели лошадям, инфицированным Parascaris. Продукт примера 3 был эффективен так же, как ивермектин, когда его вводили стоматически с дозой 200 мг/кг, против личинок и вызревших Namatodirus bottus и взрослых Ostertggia circumcincta, Irichostrongylus axci, Haemonchus contortus, Nematodirus spat- higer, Cooperia curticei и Trichostrongylus vitrinus. Продукт примера 3 был абсолютно эффективен, когда его вводили в дозе 150 мг/кг, инфицированным Toxocara. Соединение примера 3, введенное подкожно, проявило эффективность на более чем 98% против Oesophagostomum, которым были заражены свиньи. Оценка действия 23-Дезокси Фактора А (пример 3) на инсектицидную активность. Все концентрации, которые здесь приведены, даны по отношению к активным ингредиентам. Опытные растворы были приготовлены путем растворения активного ингредиента в 35%-ном растворе ацетона с водой в концентрации 1000 ч на миллион, затем разбавлены водой, если это необходимо. Tetranychus urticae (Р. прямое сопротивление) 2-обозначенным паукообразным клещом. Были отобраны саженцы бобовых растений, которые, развиваясь достигли 7-8 см, их срезали так, что в каждом горшке осталось по одному растению. От листочка, выбранного из всей группы растений отрезали маленький кусочек и поместили на каждый листок испытуемого растения. Это сделали за два часа до обработки, чтобы позволить клещам передвигаться к испытыва- емым растениям и откладывать на них яйца. Размер срезанного кусочка изменяется, чтобы получить около 100 клещей на лист. Во время обработки кусочек листа, используемого для переноса клещей, удаляется и выбрасывается. Небольшая доля зараженных растений погружается в опытный раствор на 3 с с перемешиванием и выдерживается под колпачком для высушивания. Растения выдерживают в течение 2 дней, прежде чем делают оценку количества уничтоженных зрелых паразитов, используя для контроля первый листок. Второй листок выдерживают на растении другие 5 дней, прежде чем делают наблюдения за погибшими яйцами и/или вновь появившимися личинками насекомых. Empoasca abrupta, зрелые блошки на листьях картофеля. Листочек бобового растения, лимфской фасоли длиной 5 см, окунули в опытный раствор на 3 с при перемешивании и поместили под колпачок, чтобы высушить. Листок поместили в чашку Петри 10 х 10 мм, содержащую на дне влажную фильтровальную бумагу. В каждую чашку поместили около 10 зрелых лиственных блошек и провели обработку в течение 3 дней прежде, чем сделали подсчет погибших насекомых. Heliothis virescens. Семядоли хлопка окунули в опытный раствор и высушили под колпачком. После сушки каждую из них разрезали на четвертинки и десять частей поместили отдельно в медицинские пласт- массовые чашки объемом 30 мл, содержащие кусочки влажных зубоврачебных тампонов длиной 5-7 мм. Одну третью часть гусениц внесли в каждую чашку и покрыли картонным колпаком. Обработку проводили в течение 3 дней, после этого подсчитали число погибших и уменьшение порций повреждений. Шкала оценки 0 - Нет эффект 1 - 10-25% погибших 2 - 26-35% погибших 3 - 36-45% погибших 4 - 46-55% погибших 5 - 56-65% погибших 6 - 66-75% погибших 7 - 76-85% погибших 8 - 86-99% погибших 9 - 100% погибших Результаты сведены в табл.1. В соответствии с предлагаемым способом соединение формулы II может быть получено восстановлением соединения формулы IV  где R1 и -OR4 имеют указанные значения, кроме OR4 - гидроксигруппы; L - группа RII OCSO, где RII - (С1-С6-алкил)фенил или фенил, с помощью регенерирующего агента, такого как оловогидридалкил (например, три-н-бутилоловогидрида) в присутствии инициатора радикалов, например перекиси, азобисизобутиронитрила или под действием света. Реакцию можно также проводить в соответствующем растворителе, который может быть выбран из группы кетона, напри- мер ацетона, простого эфира, например диоксана, углеводорода, например трихлорбензола; или сложного эфира, например этилацетата. Можно также использовать комбинации указанных растворителей либо самых, либо с водой. Указанную реакцию можно проводить при температуре 0-200оС, предпочтительно в интервале 20-130оС. Предлагаемый способ представлен следующими препаратами и примерами. Все температуры приведены при 0оС. Соединения обозначены со ссылкой на исток "Факторы", которые представляют собой перечисленные соединения формулы V  и сведены в табл.2. Факторы A, B, C. D, E, F можно получить известным способом (см. патент ЮАР N 85/7049). П р и м е р 1. 5-феноксиацетокси-23-(4-метилфенокситиокарбонилокси). Фактор А. 5-феноксиацетокси Фактор А (747 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0оС в атмосфере азота обрабатывают пиридином )0,81 мл), а затем 4-метилфенилхлортиоформатом (0,75 г) в дихлорметане (2 мл). Полученный темный раствор тщательно перемешивают в течение 15 мин при температуре 0оС и затем в течение еще 22 ч без охлаждения. Полученную смесь выливают в холодную воду и соляной раствор (рассол) и экстрагируют простым эфиром. Соединившиеся слои простого эфира промывают водой и соляным раствором, высушивают и выпаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке двуокиси кремния и препаративной жидкостной хроматографией с обратной фазой с получением данного соединения (430 мл),  (СCl3): 3,34 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,97 (д 10, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 5,4 (м, 1Н), 559 (д 6, 1Н), и 6,9 до 7,4 (м, 9Н), м/з включает 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 и 151. П р и м е р 2. 5-феноксиацетокси-23-деокси Фактор А. Соединение примера 2 (350 г) и азобисизобутиронитрила (25 мл) в сухом толуоле (20 мл) в атмосфере азота при температуре 120оС обработано по каплям раствором три-н-бутилоловогидрида (0,5 мл) в сухом толуоле (10 мл), раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и выпаривают. Остаток хроматографируют через двуокись кремния, используя смесь дихлорметана с ацетоном (40:1) в качестве растворителя с выходом названного соединения (280 мг), (CDCl3): 3,32 (м, 1Н); 3,42 (д 10, 1Н); 3,57 (м, 1Н); 4,71 (с, 2Н); 5,59 (д 6, 1Н) и 6,8-7,4 (м, 5Н), м/з содержит 730, 712, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 и 151. П р и м е р 3. 23-деокси, Фактор А. Соединение примера 2 (240 мг) введено в насыщенный раствор аммония в метаноле (10 мл) при температуре -5о. Полученный раствор перемешивают при температуре 0-10оС в течение 2 ч перед его выпариванием до сухого состояния. Остаток хроматографируют через двуокись кремния, используя смесь дихлорметана с ацетоном (20: 1) с получением данного соединения (180 мг), (CDCl3): 3,27 (м, 1Н); 3,42 (д 9, 1Н, 3,54 (м, 1Н), и 4,29 (mb 6, 1Н), м/з содержит 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 и 151. П р и м е р 4. 23-Деокси-Фактор А, 5-метилкарбонат (57 мг) [ ]D20 +152о (с 0,6, СНСl3):  макс (Et OH) 244,5 нм (  28200),  макс (СНBr3) 3530 и 3460 (ОН), 1740 (карбонат) и 1707 см-1 (сложный эфир, (CDCl3) включает 5,55 (с, 1Н, 3,82 (с, 3Н), 3,42 (д, I 10 Гц, 1Н) и 0,69 (д, I 4 Гц, 3Н), из 23-деокси-Фактора А (90 мг) и метилхлорформата (0,3 мл 1 М раствора в дихлорметане). П р и м е р 5, (1) 23-п-Толилокситиокарбонилокси Фактор В, Фактор В (600 мг) растворили в сухом дихлорметане (5 мл), и к этому раствору добавили сухой пиридин (800 мг) и п-толилхлортионоформат (750 мг). Спустся 24 ч, при температуре окружающей среды смесь вылили в эфир и органический раствор довели до нейтральной среды. В колонку из силикагеля (50 г) загрузили тиокарбонат в дихлорметане, причем колонка работала в том же самом растворителе. Элюирование колонки смесью дихлорметан : эфир (95:5) позволяло выделить основной компонент, который далее очищался препаративно обратимой фазой НР С. Данное соединение было выделено в виде бесцветной пены (417 мн), [ ]D23 +160о (с 0,40, СНCl3), максEtoH 238 нм ( макс 35,900 макс(СНВr3) 3770, 3530 (ОН), 1705 (эфир); (CDCl3): 7,18 (д 9 Гц, 2Н), 6,98, д, 9 Гц, 2Н), 5,49 (кв, 6Hц, 1Н), 4,02 (д, 5 Гц, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,68 (д, 6, 3Н), 1,61 (с. 3Н), 1.53 (с, 3Н), 1,00 (д, 6 Гц, 3Н) и 0,82 (д, 7 Гц, 3Н); m/z = 748 (М+). (2) 23+Деокси Фактор В, Температура плавления 184-186о, [ ] D22 + 158о (с 0,40, СНСl3), максEtoH 238,5 (28, 150) и 244,5 нм ( макс 30,650), макс(CHBr3) 3450 (ОН) и 1705 см-1 (эфир). (CDCl3) включая 4,01 (д, 6 Гц, 1Н), 3,95 (д, 6 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,29 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,64 (д, 6 Гц, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 0,93 (д, 7 Гц, 3Н), и 0,69 (д, 6 Гц, 3Н). m/z = 582 (М+) из соединения 1 (350 мг) за исключением того, что остаток хроматографировали, используя дихлорметан, затем следовала смесь дихлорметана и эфира (95: 5) до получения названного соединения в виде кристалличес- кого твердого вещества при растирании с н-пентаном (по способу примера 2). П р и м е р 6 (1) 5-Ацетокси Фактор С. К раствору Фактора С (338 мг) в сухом пиридине (0,5 мл) добавили уксусный ангидрид (71 мг). Спустя 20 ч, при комнатной температуре смесь вылили в дихлорметан, а раствор обработали до получения нейтрального материала. Полученный таким образом сырой материал очищали с помощью хроматографии над Merck К 60, с размером пор оксида кремния 230-400 меш (28 г). Элюирование колонки раствором дихлорметана и эфира (9:1) привело к получению названного соединения (210 мг), которое было выделено в виде твердого кристаллического вещества с температурой плавления 135оС, []D23 +142o (с, 0, 64, CHCl3) максEtoH 244,5 нм ( макс 31,250), макс (СНBr3) 3490 (ОН), 1718 (эфир) и 1730 (ацетокси); (CDCl3) включая 4,03 (д, 6 Гц, 1Н), 3,79 (д, 10 Гц, 1Н), 3,54 (д, 10 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 1,66 (д, 7 Гц, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 0,98 (д, 6 Гц, 3Н) и 0,78 (д, 7 Гц, 4Н) m/z = 626 (М+). (2) 5-Ацетокси, 23-п-толилокситиокарбонилокси Фактор С (430 мг), [ ] D23 +133о (с 0,48, СНCl3), максEtoH 237,5 (36,900), 244 (36,900) и 273 нм ( макс 2,400), макс (СНВr3) 3500(OH), 1732 (ацетат) и 1710см-1 (эфир). CDCl3: 7,17 (д, 8 Гц, 2Н), 6,99 (д, 8,0 Гц, 2Н), 4,04 (д, 6 Гц, 1Н), 3,98 (д, 10 Гц, 1Н), 3,57 (м, 1H), 3,31 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 1,66 (д, 6Н Гц, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 0,99 (д, 6 Гц, 3Н) и 0,81 (д, 7 Гц, 3Н), m/z= 776 (М+) из соединения 1 (500 мг) в виде бесцветной пены. (Способ по примеру 7 (1)). (3) 5-Ацетокси, 23-деокси Фактор С (256 мг) с температурой плавления 230оС (с разложением), [ ] D23 147о (с 0,32, CHCl3); максEtoH 238,5 (28000), 244,5 нм ( макc 30300), макс (CHBr3) 3440 (ОН), 1730 (ацетокси) и 1710 см-1 (эфир). (CDCl3): 4,05 (д , 5 Гц, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,64 ( , 6 Гц, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 0,99 ( д, 6 Гц, 3Н) и 0,68 (д , 5 Гц, 3н). m/z = 610 (М+) из соединения 2 (385 мг) после кристаллизации из н-пентана (способ примера 23). (4) 23-Деокси Фактор С (80 мг) []D23 +104о (с 0,56, CHCl3); максEtoH 244.5 нм ( макс 28050); макс (СНВr3) 3540, 3450 (ОН), 1702 см-1 (эфир), ( CДСl3): 4,28 (m, 6 Гц, 1Н), 3,95 (д , 6 Гц, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,45 (д , 10 Гц, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,65 (д , 7 Гц, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1.53 (с, 3Н), 0,99 ( д, 6 Гц, 3Н) и 0,69 (слабо разрешенный дуплет, 5 Гц, 3Н). m/z = 568 (М+) из соединений 3 (125 мг) в виде бесцветной пены. П р и м е р 7. Фактор А 5-ацетат и 24-п-толилтионокарбонат. Раствор Фактора А 5-ацетат (4,000 г) в сухом дихлорметане (50 мл) и сухом пиридине (4,9 мл) в токе азота обработали п-толиллхлортионоформатом (3,7 мл) по каплям в течение 10 мин. Полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 ч. Раствор разбавили дихлорметаном (200 мл), промыли последовательно 2 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом (2 х 200 мл), затем высушили (сульфатом магния), а растворитель испарили и образовалась темно-зеленая пена. Ее вновь растворили в этилацетете (200 мл) и обработали активированным углем. После фильтрования и отпаривания растворителя получали бледно-зеленую пену, которую хроматографировали на диоксиде кремния (Merck Kieselgel 60, с размером частиц 0,040-0,063 мм, размером пор 230-400 меш при атмосферном давлении, с элюированием смесью гексан-этилацетат (2:1) до получения названного соединения в виде бледно-желтой пены (3,946 г). макс (в этаноле) 245 нм ( 34200), макс CHBr3) 3620-3340 (ОН) 1731 (ацетет), 1710 см-1 (карбонил), (СDCl3): 6,81 ( д, 6 Гц, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 6,99 (д , 9 Гц, 2Н), 7,20 ( д, 9 Гц, 2Н). (2) 23-деокси-Фактор A 5-ацетат. Раствор Фактора А 5-ацетат 23-п-толилтионокарбонат (10,194 г) в сухом толуоле (100 мл) нагрели до кипения с обратным холодильником в токе азота и обработали -азо-бис-изобутиронитрилом (509 мг). По каплям добавили раствор три-н-бутилтингидрида (10,25 мл) в сухом толуоле (60 мл) в течение 25 мин, сохраняя при этом кипячение с обратным холодильником. Смесь перемешивали еще 25 мин, затем охладили до комнатной температуры и растворитель испарили до получения желтого масла. Его растворили в ацетонитриле (600 мл) и промыли гексаном. Растворитель испарили до получения белой пены, которую хроматографировали на диоксиде кремния (Merck Kieselpel 60, с размером частиц 0,040-0,063 мм и диаметром пор 230-400 меш), элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1) до получения названного соединения (2,442 г), []D22 +144о (с 0,43 хлороформ), макс (в этаноле) 245,5 нм ( 29650), макс (СНВr3) 3420-3340 (ОН), 1732 (ацетат), 1710 см-1 (карбонил), (СДСl3) включает 0,68 (д, 5 Гц, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н). П р и м е р 8. (1) 5-Ацетокси Фактор D (923 мг) [ ]D21 +143о (с 0,9, CHCl3) максEtoH 239 (28700) и 245 нм ( макс 31000), макс (CHBr3) 3490 (ОН) 1730 и 1710 (эфир), (CДСl3) 0,81 (д, 7 Гц, 3Н), 0,99 (д, 7 Гц, 3Н), 1,00 (m, 7 Гц, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 4.04 (д, 6 Гц, 1Н), и 5,53 (м, 2Н). m/zx = =640 (М+), из Фактора D (205 г) и уксусного ангидрида (0,47 мл). (2) 23-п-толилокситиокарбонилокси Фактор D 5-Ацетет (610 мг), []D21 +132о (с 0,4, СHСl3) максEtoH 238,5 (34800) и 244,5 нм ( макс 35400), макс (СНВr3) 359 и 3560 (ОН) и 1730 см-1 (эфир); 0 (СДСl3) 0,81 (д, 7 Гц, 3Н), 0,99 (д, 7 Гц, 3Г), 1,00 (m, 7Н, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,61 (с. 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 3,98 (д, 10 Гц, 1Н), 4,04 (д, 6 Гц, 1Н), 5,5-5,6 (м, 2Н), 6,98 (д, 9 Гц, 2Н) и 7,19 (д, 9 Гц, 2Н), m/z = 790 (М+). Из 5-ацетокси Фактор D (776 мг) и п-толилхлортионоформата (0,75 мл) (способ см. пример 7). (3) 5-Ацетокси, 23-деокси Фактор D )367 мг). Часть этого образца перекристаллизовали из гексана до получения аналитически чистого вещества с помощью HPLC с температурой плавления 222-224оС [] D21 +134о (с 0,9, CHCl3), максEtoH 245 нм ( макс 32400), макс (СНВr3) 3550, 3460 (Н), 1735 и 1710 см-1 (эфир) (СДСl3) 0,69 (д, 6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 6 Гц, 3Н), 1,00 (m, 7 Гц, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,31 (м, 1Н), 3,44 (д, 10 Гц, 1Н), 4,05 (д, 6 Гц, 1Н) и 5,5-5,6 (м, 2Н), m/z = 624 (М+). Из 5-Ацетокси, 23-п-толилокси- тиокарбонилокси Фактор D (582 мг) (способ см.пример 7). (4) 23-Деокси Фактор D (159 мг) [] D21 +123о (с 0,5, CHCl3), максEtoH 244,6 нм ( макс 28300); макс (СHВr3) 3550 и 3460 (ОН) и 1705 см-1 (эфир), (CДCl3) 0,69 (д, 6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 6 Гц, 3Н), 1,00 ( 6, 7 Гц, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 3,26 (м, 1Н), 3,44 (д, 10 Гц, 1Н), 3,96 (д, 6 Гц, 1Н) и 4,28 (m, 6 Гц, 1Н). m/z = 582 (М+). Из 5-ацетокси, 23-дигидро Фактор D (232 мг).
Формула изобретенияСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы I где R1 - метил, этил или изопропил; R2 и R3 - водород; OR4 - гидроксигруппа, метоксигруппа, алканоилоксигруппа, имеющая С1- С6-алкильный фрагмент, необязательно замещенный феноксигруппой, или группа -OCOOR5, где R5 - С1 - С5-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II  где R1 и OR4 имеют указанные значения, кроме OR4 - гидроксигруппа; L - R" OCSO-группа, где R" - (C1 - C6-алкил)фенил или фенил, подвергают восстановлению действием оловогидроалкила, например три-н-бутилоловогидрид, в присутствии инициатора радикалов, например азобисизобутиронитрила, или под действием света и полученное соединение общей формулы I, где OR4 - метокси- или алканоилоксигруппа, имеющая С1 - С6-алкильный фрагмент, необязательно замещенный феноксигруппой, в случае необходимости переводят в соединение общей формулы I, где OR4 - гидроксигруппа, которое в случае необходимости действием галоидангидрида кислоты переводят в соединение общей формулы I, где OR4 - OCOOR5-группа.
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе Дата прекращения действия патента: 30.04.2003 Извещение опубликовано: 10.10.2004 БИ: 28/2004 Популярные патенты: 2076583 Способ выращивания растений в теплице и устройство для его осуществления ... с соответствующей групповой тягой, причем групповая тяга механизма перемещения источников оптического излучения вдоль вегетационных лотков соединена с ближайшим к ней держателем первой группы каждого указанного источника, а групповая тяга механизма перемещения источников оптического излучения поперек вегетационных лотков связана с держателем второй группы каждого упомянутого источника. В предпочтительном варианте устройства для выращивания растений в теплице блок управления состоит из двух контроллеров, а узел облучения растений снабжен блоком контроля освещенности, включающим две секции датчиков плотности облучения для установки на уровне средней части растений, соответственно, ... 2084104 Ручная сеялка для разбросного посева семян травосмесей ... изобретения. Результаты показывают, что заявленное изобретение не следует для специалиста явным образом из известного уровня техники, в частности, не предусматривают известные преобразования. Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "изобретательский уровень" по действующему законодательству. На фиг. 1 изображена ручная сеялка для разбросного посева семян травосмесей, вид в плане; на фиг.2 то же, вид сбоку; на фиг.3 сечение А-А на фиг. 1; на фиг.4 сечение Б-Б на фиг.2. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения, заключаются в следующем. Ручная сеялка для разбросного посева семян травосмесей преимущественно на ограниченных участках включает ... 2243658 Способ повышения урожайности картофеля и томатов ... смесь регуляторов - 4,5·10-5 М БАП и 6,8·10 -5 М гиббереллинов A4+7. Обработку проводили 5 раз с интервалом в 2 дня (способ-прототип). Контрольные растения в обоих случаях обрабатывали аналогичным образом дистиллированной водой. В конце вегетации анализировали урожай плодов. Биологическая повторность опыта - 5-кратная. Полученные результаты приведены в табл. 6. Таблица 6 Урожай томатов сорта "Balkonzauber", выращенных по способу-прототипу и предлагаемому способу СпособКоличество обработок за вегетацию Фазы развития, во время которых проводили обработкуВариант обработкиМасса плодов Г/растение Г/плод Способ - прототип 5, с интервалом 2 ... 2154296 Зерноуборочная машина, преимущественно зерноуборочный комбайн, с мультипроцессорным управляющим устройством ... приоритетом информации, которая поступает в информационную шину, идентификаторы разделены на три класса, определяемые их разрядом, как видно из приведенного ниже. Путем простой проверки положения соответствующего разряда после принятия какого-либо сообщения при положительном результате проверки на приемлемость определяется приоритет и в соответствии с ним полученное сообщение оценивается или вводится в определенную очередь. Этим обеспечивается немедленное формирование сообщений о критических состояниях. Ступени приоритета: бин Системные указания - 000 Предупредительные сообщения - 001 Заданные значения - 010 Фактические значения - 011 Извещения - 110 Диагностика - 111 В ... 2016512 Средство для борьбы против стресса у рыб и способ борьбы со стрессом у рыб ... - опыт стресса : 60 с на 10 рыбах. Фиг.5 - опыт стресса : 120 с на 5 рыбах. Фиг.6 - опыт стресса : 120 с на 10 рыбах. а) Тенденция, отмеченная в контрольной группе. Для того же числа рыб, чем длиннее время "АМИМОМИ", тем выше процент заражения, тем раньше проявляются симптомы, тем выше смертность и тем быстрее рыбы умирают. Это значит что, чем длиннее время "АМИМОМИ", тем сильнее стресс и тем серьезнее травма. Для того же времени "АМИМОМИ", чем меньше число рыб в тесте "АМИМОМИ", тем скорее развиваются симптомы и тем выше возможность заражения. Та же тенденция наблюдается в отношении следующих параметров: условия среды, такие как размер баков, число зооспор на бак, температура ... |
Еще из этого раздела: 2064741 Устройство для обработки почвы 2253227 Устройство для регулирования температуры в улье 2182889 Дезинфицирующее средство 2444885 Посевной агрегат 2407284 Акустический анализатор роевого состояния пчелосемей 2251837 Рабочий орган кустореза 2488422 Сеть фильтров 2469534 Перезаряжаемая электронная ловушка для животных с перегородкой, механическим переключателем в конфигурации с множеством поражающих пластин 2154629 Производные оксима, способ их получения, фунгицидное средство и способ борьбы с грибковыми заболеваниями 2400069 Способ защиты материалов от микробного разрушения |
Изобретения в сельском хозяйстве
Обработка почвы в сельском и лесном хозяйствах
Посадка, посев, удобрение
Уборка урожая, жатва
Обработка и хранение продуктов полеводства и садоводства
Садоводство, разведение овощей, цветов, риса, фруктов, винограда, лесное хозяйство
Новые виды растений или способы их выращивания
Производство молочных продуктов
Животноводство, разведение и содержание птицы, рыбы, насекомых, рыбоводство, рыболовство
Поимка, отлов или отпугивание животных
Консервирование туш животных, или растений или их частей
Биоцидная, репеллентная, аттрактантная или регулирующая рост растений активность химических соединений или препаратов
Хлебопекарные печи, машины и прочее оборудование для хлебопечения
Машины или оборудование для приготовления или обработки теста
Обработка муки или теста для выпечки, способы выпечки, мучные изделия
|
|
||